《International Journal of Cancer》：Cross-Regulation Between DNA Methylation and Circadian Clock Reprogramming in Ovarian Cancer: Mechanistic Insights, Biomarker Potential, and Therapeutic Implications
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卵巢癌（OC）的早期诊断仍具挑战性，复发率高且铂类耐药频发，共同构成患者长期生存的主要障碍。DNA甲基化（DNAm）作为一种相对稳定但可动态修饰的表观遗传标记，可捕获肿瘤状态改变及与治疗压力相关的进化轨迹。同时，昼夜节律系统通过调控DNA损伤修复、细胞周期进程
卵巢癌（OC）的早期诊断仍具挑战性，复发率高且铂类耐药频发，共同构成患者长期生存的主要障碍。DNA甲基化（DNAm）作为一种相对稳定但可动态修饰的表观遗传标记，可捕获肿瘤状态改变及与治疗压力相关的进化轨迹。同时，昼夜节律系统通过调控DNA损伤修复、细胞周期进程、代谢适应及免疫微环境重塑等多种癌症相关过程，影响OC的发生发展及治疗反应。现有证据提示OC中DNAm景观与昼夜节律钟网络存在双向交互作用。研究人员综述了OC中DNAm与昼夜节律重编程之间交互作用的涌现机制，并进一步探讨了二者在早期检测、预后分层、铂类耐药动态监测及基于时间治疗学的治疗策略中的潜在应用。尽管现有研究结果凸显了DNAm-昼夜节律轴的转化潜力，但其临床落地仍受限于肿瘤异质性、采样时间点差异、细胞组成复杂性及实验模型与临床队列验证不足等问题。未来整合时间分辨采样方法、液体活检平台、单细胞及空间表观基因组技术，以及评估昼夜节律指导干预措施的前瞻性临床试验，有望进一步明确DNAm-昼夜节律耦合在OC精准诊疗中的转化边界与临床应用价值。
1 引言
卵巢癌（OC）是女性生殖系统致死率最高的恶性肿瘤之一，不良预后主要源于诊断延迟、复发及耐药。当前基于影像学与癌抗原125（CA125）的监测策略难以检出隐匿病灶、微小残留病灶及新发耐药。尽管肿瘤细胞减灭术联合铂类化疗可带来初始缓解，但多数患者最终通过涉及DNA损伤修复、代谢适应、微环境重塑、免疫逃逸及表观遗传重编程的复杂进化过程复发，而非孤立的遗传事件驱动。因此，需要多维分子策略以捕获肿瘤状态转换及治疗适应过程。DNA甲基化（DNAm）是OC中具有临床相关性的表观遗传层面，其异常改变发生于肿瘤发生早期，可调控启动子、增强子、DNA修复通路、药物敏感性及细胞可塑性。在高浆（HGSOC）中，广泛的甲基化重塑与治疗反应、耐药及预后相关。由于DNAm具有稳定性、可检测性及可逆性，肿瘤组织、游离DNA（cfDNA）及循环肿瘤DNA（ctDNA）的甲基化谱分析在早期检测、监测及分子分型中具有应用潜力。昼夜节律钟通过调控细胞周期、DNA修复、代谢、凋亡及免疫，为OC生物学提供了额外的时间调控框架，其核心组分失调与细胞增殖、顺铂敏感性、预后及免疫特征相关。重要的是，DNAm与昼夜节律网络通过双向调控相互关联：核心节律基因（如ARNTL/BMAL1）启动子甲基化可导致表观遗传沉默，损害抑瘤功能、顺铂敏感性及昼夜节律转录活性；而昼夜节律机制也可调控动态DNAm模式。本综述探讨了OC中DNAm与昼夜节律调控的新兴交互作用及其在诊断、预后、耐药监测及治疗优化中的潜在意义。
2 正常卵巢功能与OC中的昼夜节律钟网络
2.1 核心节律钟的转录-翻译反馈环路（TTFL）及表观遗传界面
昼夜节律钟是协调哺乳动物生理及行为过程的固有计时系统，通过约24小时周期运行，并由光、进食模式等外部授时因子同步。节律由转录-翻译反馈环路（TTFL）产生，其与染色质可及性、组蛋白修饰及节律性转录因子结合紧密整合。CLOCK-BMAL1（ARNTL）异二聚体通过增强子盒（E-box）结合激活PER、CRY及节律调控基因（CCGs），而PER/CRY介导的负反馈调控节律周期、振幅及稳定性；REV-ERB与ROR核受体进一步稳定BMAL1表达，连接昼夜节律调控与代谢。昼夜节律转录高度依赖表观遗传调控：CLOCK介导的组蛋白乙酰化、p300/CBP招募及SIRT1依赖的去乙酰化共同调控节律性染色质状态及转录活性。DNAm提供了额外的稳定调控层，可维持持续的昼夜节律改变。在癌症中，BMAL1/ARNTL启动子CpG岛高甲基化诱导转录抑制，而恢复BMAL1表达可发挥抑瘤作用。DNAm可损害转录因子结合、招募甲基-CpG结合蛋白并促进抑制性染色质形成；含CpG的E-box基序甲基化可直接降低CLOCK结合能力并改变TTFL输出。因此，异常DNAm可能稳定昼夜节律破坏，促进OC等恶性肿瘤的昼夜节律重编程。
2.2 卵巢时间稳态：从类固醇生成到排卵窗口
卵巢并非仅作为内分泌靶器官，其类固醇生成、卵泡成熟及排卵需要昼夜节律与动情周期调控之间的精确时间协调，这种时间稳态依赖于中枢昼夜节律信号与卵巢外周钟的整合，二者共同调控类固醇生成活性及促性腺激素驱动的事件。昼夜节律对卵巢类固醇生成的调控涉及关键类固醇生成基因的节律性调节：含E-box元件的节律调控基因STAR与CLOCK相互作用，在卵泡发育过程中建立节律表达模式；在人黄体化颗粒细胞中，BMAL1表达与STAR、CYP11A1及CYP19A1相关，且调控BMAL1可改变类固醇生成网络，提示卵巢局部钟在内分泌调控中的作用。因此，昼夜节律机制建立卵巢活动的时序模式，而动情周期信号进一步塑造激素波动。生殖功能还依赖于下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴内的昼夜节律门控：排卵发生在由昼夜节律调控的促黄体生成素（LH）预排卵峰决定的受限时间窗口内；视交叉上核（SCN）通过kisspeptin等介导因子整合昼夜节律信号与雌激素反馈，调控促性腺激素释放激素（GnRH）/LH分泌，而卵巢钟调控促性腺激素反应性及卵泡-黄体转换。卵巢膜细胞条件性敲除Bmal1会破坏LH反应性、排卵及生育能力，证明卵巢钟在生殖 timing 中的重要性。由于排卵涉及炎症重塑、氧化应激及DNA损伤反应，昼夜节律破坏或表观遗传改变可能损害卵巢稳态，潜在促进上皮损伤及恶性转化。综上，卵巢时间组织维持生殖稳态，其破坏可能连接昼夜节律失调、表观遗传改变与疾病进展。
2.3 OC中的昼夜节律重塑：网络破坏、驱动机制及异质性
OC发生伴随广泛的昼夜节律网络重塑，其特征为振荡振幅降低、相位偏移及细胞去同步化，而非钟功能完全丧失。基于TCGA/GEO的研究已发现节律基因改变与预后、免疫特征的关联，但这些关系受组织学亚型、肿瘤纯度及微环境组成的强烈影响，凸显了显著的异质性。例如，PER1表达与免疫浸润及临床结局相关，提示昼夜节律失调是一种情境依赖的网络改变，而非普遍的钟功能抑制。通过调控细胞周期、DNA损伤反应及代谢，昼夜节律破坏可能促进肿瘤进展及治疗耐受，但因果机制仍需进一步验证。表观遗传重塑是OC中昼夜节律改变的关键机制：ARNTL（BMAL1）启动子甲基化及H3K27me3富集发生于部分OC细胞中，而抑制EZH2可恢复ARNTL表达、抑制肿瘤生长、增强顺铂敏感性并重建节律性c-MYC活性；但ARNTL/BMAL1沉默具有亚型及情境依赖性，与OC异质性的甲基化景观一致。此外，MYC介导的BMAL1/CLOCK/NPAS2抑制及缺氧下HIF-1α-BMAL1相互作用进一步重塑昼夜节律网络及代谢适应。单细胞及空间研究揭示肿瘤细胞与微环境组分间存在异质性的钟活性，强调需要细胞特异性及时间分辨的分析以明确OC中昼夜节律重塑的功能后果。
3 DNAm介导的昼夜节律钟重编程
3.1 启动子CpG岛高甲基化：核心节律转录的“源头沉默”
启动子CpG岛高甲基化是癌症表观遗传中公认的长期转录抑制机制。核心节律基因启动子区5-甲基胞嘧啶（5mC）积累可损害转录起始，并招募甲基化阅读蛋白（如MBDs、MeCP2），促进组蛋白去乙酰化、抑制性染色质形成及持续的节律基因沉默，导致肿瘤中昼夜节律振幅降低及细胞去同步化。在OC中，启动子甲基化改变与肿瘤进展、预后及耐药密切相关。全基因组甲基化研究已发现顺铂敏感与耐药OC细胞间存在广泛差异，部分改变可通过去甲基化治疗逆转，支持DNAm在调控耐药相关转录状态中的作用。多组学分析进一步提示节律基因失调与生存及免疫特征相关，表明甲基化介导的钟调控可能与治疗反应存在关联。PER2是连接昼夜节律调控与铂类耐药的机制范例：在顺铂耐药OC细胞中，PER2下调伴随启动子CpG高甲基化；而恢复PER2表达可增强顺铂敏感性、抑制PI3K/AKT信号通路并降低MDR1/MRP1表达，提示PER2参与药物外排、凋亡及上皮-间质转化（EMT）调控。但DNAm改变可能反映持续的耐药状态而非急性药物反应，因为铂类耐药涉及广泛的CpG改变，而短期顺铂暴露仅诱导有限的甲基化及转录改变。值得注意的是，启动子高甲基化并非普遍沉默节律基因，其效应取决于甲基化密度、染色质背景、转录因子可及性及额外表观遗传调控。鉴于肿瘤异质性及细胞组成对甲基化-表达关系的影响，OC中节律基因甲基化的临床意义需通过亚型特异性及纵向研究进一步验证。
3.2 顺式调控元件（E-box）甲基化：转录因子占据丢失与结合景观重编程
CLOCK的昼夜节律转录不仅依赖于核心节律基因表达，还依赖于全基因组顺式调控元件的相位特异性占据。E-box基序（CANNTG，尤其是CACGTG）是CLOCK:BMAL1的主要结合位点，广泛分布于启动子及增强子区。生理条件下，CLOCK:BMAL1在核小体染色质中识别这些基序，并通过与染色质组分的协调相互作用促进节律性转录；结构研究进一步表明，协同结合成对E-box元件可增强DNA可及性并贡献于稳健的昼夜节律振荡。DNAm发生在E-box基序内可改变转录因子可及性及结合亲和力，从而破坏CLOCK转录调控。被BMAL1:CLOCK占据的CACGTG区域通常呈低甲基化状态，而关键胞嘧啶的甲基化会降低CLOCK结合能力、抑制转录激活并减弱昼夜节律振幅。此外，E-box甲基化改变可能重塑CLOCK与其他碱性螺旋-环-螺旋转录因子（bHLH TFs）的竞争，促进转录重编程。在OC中，与预后及免疫特征相关的昼夜节律异常可能反映CLOCK调控活性改变而非完全的节律基因沉默，这种机制在高浆（HGSOC）中尤为相关——MYC扩增或增益可增强对含E-box调控区域的竞争；MYC还通过诱导REV-ERB及MYC-MIZ1介导的BMAL1和CLOCK抑制，进一步削弱昼夜节律振荡并改变钟-细胞周期相互作用。因此，E-box基序及邻近调控区域的甲基化改变可能作为情境依赖的转录因子结合调节因子，驱动OC进展或治疗压力下的昼夜节律重编程，并促成异质性的临床及免疫表型。
3.3 远端增强子甲基化：时空转录网络的拓扑重编程
远端增强子是通过三维染色质组织及协调的转录因子招募介导基因转录的关键顺式调控元件。全基因组研究显示，CLOCK在增强子区呈现相位特异性结合，伴随染色质可及性、H3K27ac富集及转录活性的节律性变化，表明昼夜节律输出主要由动态的远端调控网络控制。增强子区DNAm并非简单的基因开关，而是调控网络架构的调节因子：增强子相关CpG区的甲基化改变可通过CTCF等调控因子改变染色质可及性、转录因子结合、共因子招募及增强子-启动子通讯。时间甲基化模式与染色质可及性动态相关，特定CpG区的节律性去甲基化可与增强子协同调控节律调控基因表达，凸显DNA修饰在昼夜节律增强子调控中的作用。在OC中，远端增强子重塑促进适应性恶性状态：顺铂暴露可在铂类耐药OC模型中诱导新的远端增强子及超级增强子景观，维持耐药相关转录程序；治疗诱导的增强子网络可进一步促进干性表型及耐药；而HGSOC甲基化组研究提示，区域甲基化模式与化疗耐受及不良预后相关。由于增强子编码时间调控信息，其重塑可能通过改变CLOCK招募及调控连接性影响昼夜节律输出，而无需完全沉默核心节律基因。但耐药相关增强子是否呈现昼夜节律振荡或甲基化依赖性调控仍不明确，需整合增强子景观、昼夜节律谱及甲基化组的分析以明确这一潜在调控轴。
4 昼夜节律钟如何塑造DNAm景观
4.1 中枢钟作为系统级表观遗传记忆
哺乳动物昼夜节律系统呈层级组织，视交叉上核（SCN）作为中枢起搏器，通过系统性输出同步外周钟，而非直接调控肿瘤细胞。在OC中，中枢钟通过调控睡眠-觉醒节律、体温、行为活动及褪黑素分泌，塑造外周组织及肿瘤微环境的时间环境。夜班工作及夜间光照是昼夜节律同步的主要干扰因素，虽曾有研究报道夜班工作与侵袭性上皮性OC及交界性卵巢肿瘤风险增加相关，但后续荟萃分析未显示一致的总体关联，可能源于暴露评估、轮班时长、时型、亚型及混杂因素的差异。褪黑素是光信号与肿瘤生物学之间的关键界面：昼夜节律破坏会降低夜间褪黑素分泌，而OC患者中已观察到褪黑素水平降低；实验研究表明，褪黑素可能通过调控增殖、凋亡、氧化应激、细胞周期控制及免疫反应抑制OC进展，还可能通过DNMT/TET通路及5mC/5hmC调控影响DNAm。但中枢昼夜节律破坏、褪黑素介导的表观遗传重塑与OC进展之间的直接因果关联尚未证实，需结合昼夜节律暴露评估、褪黑素谱分析及多组学分析的整合研究以阐明这一潜在机制。
4.2 外周钟将非光授时因子转化为组织特异性甲基化基线
外周钟通过非光授时因子持续重置，包括进食模式、代谢信号、炎症、温度变化及糖皮质激素。糖皮质激素信号是主要的外周同步通路，可快速改变外周组织中的节律基因表达，但对SCN节律影响有限；人体研究中，氢化可的松给药可改变外周血单个核细胞（PBMCs）中PER2、PER3及BMAL1的表达相位，而不显著影响中枢昼夜节律标志物。除相位重置外，这些信号还影响代谢及应激环境，并可能塑造表观遗传状态，DNAm可作为时间及生理条件的分子记录。在OC中，糖皮质激素介导的昼夜节律调控可能依赖于糖皮质激素受体（GR，由NR3C1编码）的表达及染色质可及性；OC中已发现NR3C1启动子异常甲基化，且独立队列研究将NR3C1甲基化与皮质醇相关表型关联。因此，NR3C1甲基化可能作为调控糖皮质激素反应性的表观遗传阈值，促成肿瘤进展及治疗过程中昼夜节律适应的个体间差异，需进一步整合糖皮质激素暴露、NR3C1甲基化、昼夜节律谱及临床结局以明确这一调控界面。
4.3 细胞钟门控去甲基化能力并生成位点特异性节律性去甲基化单元
细胞钟是由CLOCK/BMAL1-PER/CRY转录-翻译反馈环路驱动的自主昼夜节律振荡器，产生独立于系统性节律的固有时间组织。除调控节律基因表达外，细胞钟还调控转录程序、染色质状态及应激反应，从而塑造细胞适应性。节律性DNAm重塑是昼夜节律调控的重要层面：节律组分可调控涉及TET酶及5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）的主动去甲基化通路，为调控性DNA去甲基化创造时间窗口；Bmal1通过Tet3及5hmC动态调控应激相关表观遗传反应，而特定CpG区的昼夜节律性去甲基化可与节律性增强子协同调控节律调控基因转录。在OC中，TET2-5hmC轴可能在治疗压力及耐药进化过程中发生重塑，促成适应性转录状态；血清cfDNA 5hmC谱分析也显示出预测HGSOC化疗耐药的潜力。因此，钟-DNAm耦合可能影响OC进展及治疗反应，需通过时间分辨表观基因组学、单细胞分析及功能研究验证。
5 昼夜节律钟基因及其甲基化模式作为生物标志物
5.1 核心节律基因特异性高甲基化作为预警信号
OC（尤其是HGSOC）因缺乏足够敏感特异的早期检测策略而致死率极高，CA125在早期疾病中性能有限且可在良性疾病中升高，亟需额外的分子生物标志物。DNAm改变因稳定性、可检测性及与ctDNA、cfDNA液体活检的兼容性，成为有前景的分子指标。在昼夜节律-OC调控轴中，甲基化介导的核心节律基因沉默是潜在的生物标志物来源：ARNTL（BMAL1）启动子甲基化发生于部分OC细胞中，与抑制性染色质状态、表达降低、顺铂敏感性受损及c-MYC节律性改变相关；ctDNA/cfDNA甲基化谱分析在OC早期检测中显示出潜力，但标志物选择及预处理会影响性能，多标志物策略可能提高准确性。但 bulk 甲基化谱可能受肿瘤纯度及细胞异质性混淆，HGSOC的单细胞多组学研究揭示肿瘤谱系间存在 distinct 甲基化模式，提示 bulk 分析可能遗漏具有转移潜能的罕见亚群。临床应用还需标准化的甲基化阈值，因为ARNTL/BMAL1高甲基化因CpG位点、样本类型、检测平台、肿瘤DNA分数及分析方法而异。因此，昼夜节律相关甲基化位点目前应视为补充性候选标志物，而非独立生物标志物，其诊断价值需在早期OC、高风险人群及不同亚型中验证，并评估其超越CA125及已确立甲基化 panel 的价值。
5.2 节律性表观基因组特征与预后分层
HGSOC具有显著的临床异质性，FIGO分期及治疗方案相似的患者复发风险及生存结局不同，提示常规参数无法完全反映肿瘤固有状态。基于DNAm的表观基因组模式可提供稳定的分层特征，与昼夜节律活性及免疫特征整合可为预后分类增添时间维度。全局甲基化谱在HGSOC中具有预后相关性：研究人员开发的基于DNAm的细胞起源分类器OriPrint鉴定出输卵管上皮样及卵巢表面上皮样亚组，后者与更具侵袭性的表型及更差结局相关；基于TCGA OC数据的研究鉴定出与预后及免疫特征相关的昼夜节律相关基因，TIMELESS促进OC进展并与巨噬细胞浸润相关。但甲基化为基础的预后解读具有情境依赖性，HGSOC的甲基化亚型研究强调需考虑更广泛的表观基因组背景。因此，昼夜节律相关甲基化特征应作为整合预后模型的补充组分，需标准化验证并校正临床因素、BRCA/同源重组缺陷（HRD）状态、肿瘤纯度及采样时间。综上，昼夜节律相关甲基化特征是补充性的预后维度，需进一步验证其超越已确立临床及分子模型的增量价值。
5.3 节律基因的表观遗传巩固用于铂类耐药动态监测
铂类化疗联合紫杉类仍是HGSOC的标准一线治疗，但多数患者初始缓解后最终复发并发展为铂类耐药。耐药反映了治疗压力下持续的克隆进化，在治疗影像学或CA125变化前早期检测耐药状态具有重要临床意义。ctDNA可连续监测肿瘤来源的异质性遗传及表观遗传改变，在部分场景中比传统方法更早评估治疗反应及检测进展。昼夜节律失调若被表观遗传重塑稳定，可能促进耐药进化：PER2在顺铂耐药OC模型中表达缺失，激活PI3K/AKT信号通路、促进EMT样改变、抑制凋亡并增强药物外排，且PER2表达降低伴随启动子CpG甲基化，提示其作为潜在的耐药相关标志物。但SKOV3模型的证据不足以证实PER2甲基化是否可靠反映HGSOC血浆中耐药克隆的出现；其他节律调控因子（如CLOCK）也通过调控细胞周期及应激反应通路与顺铂敏感性降低相关。但这些甲基化改变是直接驱动耐药还是反映治疗选择的状态仍不明确。未来需整合节律相关甲基化、ctDNA改变及临床参数的纵向研究，以明确其对耐药进化及治疗适应的预测价值。
6 治疗意义：从表观遗传重编程到基于时间治疗学的精准治疗
6.1 表观遗传重编程作为增敏枢纽
铂类耐药常与可逆的表观遗传重编程相关，包括异常DNAm及抑制性染色质重塑，这些改变稳定了涉及应激适应、凋亡、免疫调控及分化的耐药相关转录状态。因此，表观遗传重置的治疗价值在于逆转这些限制，通过DNA去甲基化或染色质松弛恢复药物敏感性。在OC中，DNA去甲基化药物已成为潜在的增敏剂：一项随机II期试验显示，瓜德西他滨联合卡铂支持“表观遗传 priming 后铂类再挑战”策略用于铂类耐药复发性OC；更早的研究证实了其可行性。此外，瓜德西他滨或阿扎胞苷与免疫检查点抑制剂的联合提示，表观遗传调控可重塑肿瘤微环境并增强抗肿瘤免疫。伏立诺他等组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂也显示出改善化疗协同作用的潜力。综上，表观遗传重置是克服OC耐药相关状态及优化联合治疗的有前景策略。
6.2 时间治疗学作为时间维度的精准治疗
OC的治疗反应不仅受药物选择及剂量影响，还受宿主昼夜节律状态调控。时间治疗学将治疗 timing 纳入治疗策略，通过利用药物代谢、组织耐受性、造血及DNA损伤修复的昼夜节律变异，优化疗效并降低毒性。早期临床研究提示OC中可能存在治疗时间效应：有研究报道早晨给予阿霉素、晚间给予顺铂可改善晚期OC的耐受性；另一项研究证实蒽环类/顺铂方案的昼夜节律 scheduling 可降低血液学及肾毒性。但这些研究受限于样本量小、方案过时及缺乏分子分层，获益主要体现为毒性降低而非肿瘤控制。近期研究为OC时间治疗学提供了机制支持：CRY1调控DNA末端切除及同源重组（HR）修复的昼夜节律振荡，提示DNA修复能力的 temporal 变异可能影响铂类及PARP抑制剂的反应；PARP抑制剂相关的昼夜节律破坏也与治疗毒性相关，但因果关系仍不明确。因此，当前证据支持生物学合理性，但不支持常规临床应用。未来随机试验应整合治疗 timing、分子生物标志物、药代动力学/药效学参数及液体活检监测，以明确时间治疗学在OC精准管理中的临床价值。
6.3 DNAm-钟耦合的治疗时间窗及疗效证据
OC中DNAm与治疗反应最临床验证的关联涉及HR修复通路。KOMET研究显示BRCA1启动子甲基化与PARP抑制剂及铂类化疗的更好反应相关，支持其作为治疗预测生物标志物的潜力；进一步分析表明，预测准确性依赖于完整的BRCA1等位基因甲基化状态，而非单纯的二元甲基化分类。重要的是，HR相关甲基化状态是动态的：化疗诱导的BRCA1启动子去甲基化可恢复BRCA1表达并促进铂类耐药，而RAD51C启动子去甲基化与PARP抑制剂耐药相关。HR甲基化与昼夜节律调控的汇合点在于二者共同影响DNA修复能力：CRY1调控DNA末端切除及HR修复的昼夜节律振荡，提示修复活性的 temporal 变异可能影响铂类及PARP抑制剂的反应；BRCA1/BRCA2的 diurnal 表达模式也为将时间调控整合入HR靶向治疗提供了支持。但需考虑治疗特异性的进化轨迹，尼拉帕利耐药后RAD51C去甲基化可能恢复PARP抑制剂耐药，同时保留卡铂敏感性。因此，未来模型应整合HR甲基化谱、等位基因特异性状态、ctDNA动态、克隆进化、治疗压力及昼夜节律变量，以更好地定义治疗时间窗。
7 结论与展望
OC的发生、进展及治疗耐药源于肿瘤状态、微环境压力、治疗选择及时间调控之间的动态相互作用，而非孤立的遗传事件。DNAm作为稳定但可塑的表观遗传层，通过启动子、E-box元件、增强子及染色质组织反映肿瘤进化并调控昼夜节律输出；反之，昼夜节律网络通过调控DNA修复、代谢、细胞周期进程、免疫及药物耐受影响治疗反应。因此，DNAm-昼夜节律整合为理解OC适应提供了时间框架。机制上，启动子CpG高甲基化可沉默核心节律基因，而E-box基序及增强子的甲基化重塑可改变CLOCK结合、染色质可及性及转录程序；同时，褪黑素、糖皮质激素、TET/5hmC通路及增强子相关去甲基化等昼夜节律信号可重塑甲基化景观，支持双向调控网络。昼夜节律相关甲基化特征可为早期检测、预后、耐药监测及治疗优化提供补充价值，但ARNTL/BMAL1甲基化等标志物仍处于探索阶段，其临床效用需在现有CA125及甲基化 panel 之外验证。整合HR甲基化谱、ctDNA动态及昼夜节律变量有望改善PARP抑制剂及铂类治疗反应的预测。未来研究应结合时间分辨多组学、单细胞/空间表观基因组学、功能验证及时间治疗学试验，以推动该领域的转化应用。
