《Leukemia》：Total body irradiation versus chemotherapy before stem cell transplantation in children aged two to four with acute lymphoblastic leukemia—an EBMT pediatric diseases working party study
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写给编辑：对于年龄大于4岁的急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童，基于全身照射（TBI）的预处理方案是异基因造血干细胞移植（alloHSCT）前的标准方案，而基于化疗（CTx）的方案通常更受2岁以下儿童的青睐，因为担心长期毒性[1]。然而，对于2至4岁的儿童，最佳
写给编辑：对于年龄大于4岁的急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童，基于全身照射（TBI）的预处理方案是异基因造血干细胞移植（alloHSCT）前的标准方案，而基于化疗（CTx）的方案通常更受2岁以下儿童的青睐，因为担心长期毒性[1]。然而，对于2至4岁的儿童，最佳预处理策略仍未确定。这一年龄组具有临床重要性，因为ALL发病率在儿童早期达到高峰，治疗决策必须平衡预防复发和生存与长期副作用（包括继发性恶性肿瘤（SMNs））的风险，特别是在脆弱的发育期。研究人员因此回顾性分析了EBMT儿科疾病工作组内多中心数据，评估2-4岁ALL儿童首次alloHSCT后的结局。患者于2000-2012年间在首次或第二次完全缓解（CR1/2）后接受清髓性TBI或CTx预处理。主要终点为SMN发生率，关键次要终点包括总生存（OS）、无白血病生存（LFS）、复发率（RI）、非复发死亡率（NRM）、移植物抗宿主病（GVHD）以及精细GVHD-无复发-无事件生存（GRFS），后者将SMN事件纳入整体评估。共纳入280例患者，161例（57.5%）接受TBI预处理，119例（42.5%）接受CTx预处理。基线特征大致可比，但移植物来源有差异，TBI组更多使用骨髓（72.0% vs 52.9%），CTx组更多使用外周血干细胞（PBSC）（26.1% vs 9.3%，p<0.001）。中位随访13.2年。整体队列中报告17例实体SMN和2例移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）（6.8%），13年累积SMN发生率总体为6.4%，但TBI组为9.7%，CTx组为1.8%。TBI组10年OS为68.1%，CTx组为50.7%；10年LFS分别为64.4% vs 44.0%；10年RI分别为22.4% vs 41.5%。多变量分析显示CTx与较差的OS（HR 1.77）、LFS（HR 1.92）和更高的RI（HR 2.31）显著相关。13年GRFS在TBI组为47.1%，CTx组为32.5%，CTx与更差的GRFS显著相关（HR 1.54）。研究局限性包括回顾性设计、部分中心参与、选择偏倚，以及缺乏家族史、胚系突变、累积治疗暴露和可测量残留病（MRD）等数据。目前，TBI预处理仍是2-4岁极高危ALL儿童的重要选择，因其与改善OS、降低RI和改善GRFS相关，但需权衡长期毒性，包括SMN和潜在神经认知影响，并考虑个体风险因素。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗中，异基因造血干细胞移植（alloHSCT）前的预处理方案选择至关重要。对于年龄大于4岁的儿童，基于全身照射（TBI）的预处理是标准方案，能够有效降低复发率；而对于2岁以下儿童，由于对长期毒性的担忧，化疗（CTx）方案更受青睐。然而，2至4岁年龄组的最佳预处理策略尚未明确。这一年龄组具有特殊的临床重要性：ALL发病率在儿童早期达到高峰，治疗决策必须同时考虑预防复发、提高生存率，以及避免长期副作用，如继发性恶性肿瘤（SMN）和神经认知损害。此前的文献缺乏针对这一特定年龄组的直接比较数据，因此研究人员开展了这项研究，旨在评估TBI与CTx预处理在2-4岁ALL儿童中的疗效和安全性。
**研究内容与结论**
研究人员利用EBMT儿科疾病工作组的多中心回顾性数据，分析了2000年至2012年间接受首次alloHSCT的2-4岁ALL儿童（处于首次或第二次完全缓解，CR1/2）的结局。主要终点为SMN发生率，次要终点包括总生存（OS）、无白血病生存（LFS）、复发率（RI）、非复发死亡率（NRM）、移植物抗宿主病（GVHD）以及精细GVHD-无复发-无事件生存（GRFS，定义为无III-IV级急性GVHD、广泛性慢性GVHD、复发、SMN或移植后淋巴增殖性疾病[PTLD]的事件）。共纳入280例患者，其中161例（57.5%）接受TBI预处理，119例（42.5%）接受CTx预处理。中位随访13.2年。研究结果显示，TBI组SMN累积发生率（9.7%）显著高于CTx组（1.8%），但TBI组在生存和复发控制方面具有显著优势：10年OS为68.1% vs 50.7%，10年LFS为64.4% vs 44.0%，10年RI为22.4% vs 41.5%。多变量分析证实，CTx预处理与较差的OS（HR 1.77）、LFS（HR 1.92）和更高的RI（HR 2.31）显著相关。GRFS分析也显示TBI组优于CTx组（13年GRFS：47.1% vs 32.5%）。该研究发表于《Leukemia》。
**关键技术方法**
该研究采用回顾性多中心队列设计，数据来源于EBMT（欧洲血液与骨髓移植学会）儿科疾病工作组的登记系统，样本队列包括来自多个欧洲中心的280例患者。预处理方案分为TBI-based（常联合环磷酰胺或依托泊苷，辐射剂量7-16 Gy）和CTx-based（以白消安或曲奥舒凡为主）。主要统计方法包括累积发生率计算（竞争风险模型）、Kaplan-Meier生存曲线及多变量Cox比例风险回归，并校正了移植物来源、年龄等基线差异。
**研究结果**
**SMN发生情况**：整体队列中报告17例实体SMN和2例PTLD（6.8%），13年累积SMN发生率总体为6.4%，但TBI组高达9.7%，CTx组仅为1.8%。TBI组SMN的中位潜伏期显著长于CTx组（8.5年 vs 1.6年），符合辐射相关实体肿瘤的延迟出现规律。甲状腺癌占SMN的一半，且预后较好，但亦出现胶质母细胞瘤和骨肉瘤等侵袭性肿瘤，导致死亡。
**生存与复发**：TBI组10年OS为68.1%，CTx组为50.7%；10年LFS为64.4% vs 44.0%；10年RI为22.4% vs 41.5%。多变量分析显示，CTx与OS（HR 1.77，p=0.005）和LFS（HR 1.92，p<0.001）的显著劣效相关，并与更高的RI（HR 2.31，p<0.001）相关，而NRM在两组间无显著差异（13.2% vs 14.4%）。
**GRFS与其他结局**：13年GRFS在TBI组为47.1%，CTx组为32.5%，CTx与更差的GRFS显著相关（HR 1.54，p=0.009）。急性及慢性GVHD发生率、细胞恢复情况在两组间无显著差异。
**讨论与结论**
讨论部分指出，尽管TBI组SMN风险更高，但其改善OS和降低RI的优势在2-4岁高危ALL儿童中仍然显著。研究局限性包括回顾性设计、部分中心参与、选择偏倚，以及缺乏家族史、胚系突变、累积治疗暴露和可测量残留病（MRD）等数据。TBI剂量和化疗药物组合的异质性也限制了剂量-反应分析。此外，长期神经毒性未在本研究中评估，既往研究结果不一。研究人员强调，优化一线ALL治疗方案以减少对alloHSCT的需求至关重要，同时MRD指导的决策和免疫治疗正在重塑HSCT的角色。未来研究应关注优化CTx预处理方案，如药代动力学指导的白消安剂量。
**研究结论**：目前，TBI预处理仍是2-4岁极高危ALL儿童的重要选择，因其与改善OS、降低RI和改善GRFS相关。治疗决策应谨慎权衡这些获益与长期毒性（包括SMN和潜在神经认知影响），并考虑个体风险因素，如遗传易感性、神经发育状态和累积治疗暴露。
