《Mitochondrion》：4-Octyl itaconate attenuates cerebral ischemia reperfusion injury by mitigating mitochondrial dysfunction mediated neuronal apoptosis and ferroptosis via the Nrf2/HO-1/SLC7A11/GPX4 axis
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•4-辛基衣康酸 (4-OI) 对脑缺血/再灌注 (I/R) 损伤具有神经保护作用。•4-OI 在脑 I/R 损伤的体外和体内模型中均能减少氧化应激并恢复线粒体功能。•4-OI 通过 Nrf2/HO-1/SLC7A11/GPX4 轴抑制细胞凋亡和铁死亡引言缺血性中风仍然是全球
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4-辛基衣康酸 (4-OI) 对脑缺血/再灌注 (I/R) 损伤具有神经保护作用。
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4-OI 在脑 I/R 损伤的体外和体内模型中均能减少氧化应激并恢复线粒体功能。
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4-OI 通过 Nrf2/HO-1/SLC7A11/GPX4 轴抑制细胞凋亡和铁死亡
引言
缺血性中风仍然是全球死亡和长期残疾的主要原因，除了再灌注策略外，有效的治疗选择有限 (Collaborators, 2024; Qin et al., 2022)。虽然及时恢复血流对于挽救组织至关重要，但再灌注反而会通过诱导过量的活性氧 (ROS) 产生、线粒体功能障碍、血脑屏障 (BBB) 破坏和调节性细胞死亡通路的激活来加剧神经元损伤 (Sanderson et al., 2013)。因此，氧化应激被认为是脑 I/R 损伤的主要驱动因素和神经预后的重大决定因素，这使得氧化还原调节信号处于中风病理生理学的核心位置 (Kumar Saini and Singh, 2024)。
线粒体在脑 I/R 损伤期间既是 ROS 的主要来源，也是主要靶点 (Fang et al., 2024)。多项研究记录了脑 I/R 损伤后线粒体去极化 (Δψm)、电子传输链受损、ROS 产生失控以及线粒体动力学破坏 (Emaus et al., 2025; He et al., 2020)。此外，不平衡的线粒体融合 - 裂变过程已被证明会导致线粒体功能障碍、生物能量衰竭和 ROS 过度产生 (Balog et al., 2016)。此外，线粒体功能障碍是多种调节性细胞死亡形式（包括细胞凋亡和铁死亡）的关键上游触发因素，这些因素越来越被认为是缺血性脑损伤的主要贡献者 (Chai et al., 2024; Vosler et al., 2009)。
铁死亡是一种由过量细胞内不稳定铁驱动的调节性细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化。机制上，它受铁代谢失调、ROS 产生和内源性抗氧化系统耗竭（包括谷胱甘肽 (GSH)- 谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 轴）的控制，最终导致膜脂质氧化损伤 (Wang et al., 2025a)。脑 IR 损伤后，包括能量衰竭、兴奋毒性和钙超载在内的病理事件会破坏铁代谢，从而增加细胞内不稳定铁池。这种过量的铁增强了 ROS 的产生并损害了 GSH-GPX4 抗氧化系统，从而促进神经元和胶质细胞中的脂质过氧化。
Nrf2 通路是细胞氧化还原稳态的主调节因子，也是对抗氧化损伤的重要细胞防御机制 (Xiao et al., 2024)。Nrf2 位于细胞质中，与 Keap1 结合，Keap1 将其靶向蛋白酶体降解。在氧化应激期间，Nrf2-Keap1 复合物的破坏允许 Nrf2 转位至细胞核并诱导一系列细胞保护基因的表达，包括 HO-1、NQO-1 和谷胱甘肽系统的组成部分 (Kaundal et al., 2022)。重要的是，药理学或遗传学上调 Nrf2 信号已被证明可以在脑 I/R 后保护线粒体功能、抑制铁死亡、抑制细胞凋亡并维持 BBB 完整性，使其成为中风干预的一个有吸引力的治疗靶点 (Fan et al., 2024; Ye et al., 2025)。
衣康酸是一种在激活的髓系细胞中产生的线粒体衍生代谢物，作为免疫调节介质将线粒体代谢与炎症信号联系起来。已显示其能减轻炎症、重编程细胞代谢并增强抗氧化防御 (McGettrick et al., 2024)。然而，其治疗应用受到膜通透性差和药代动力学特性不佳的限制 (Lampropoulou et al., 2016)。为了克服这些局限性，开发了一种半合成衣康酸衍生物 4-辛基衣康酸 (4-OI)，具有改善的细胞摄取、稳定性和生物利用度，从而提供了更大的实验和治疗效用。4-OI 已通过增强抗氧化基因表达、抑制炎症信号通路和降低细胞内 ROS 水平，在多种细胞类型中显示出显著的细胞保护作用 (Qian et al., 2025)。此外，4-OI 已被证明可以在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤 (Hu et al., 2025) 和顺铂诱导的听觉细胞损伤 (Zhang et al., 2024) 的实验模型中减轻关键铁死亡标志物。机制上，已证明它可以烷基化 Keap1 半胱氨酸残基，从而稳定并激活 Nrf2 信号 (Mills et al., 2018)。尽管有这些发现，其在减轻脑 I/R 损伤实验模型中铁死亡的作用仍很大程度上未被探索。
本研究探讨了 4-OI 在 MCAO/R 和 OGD/R 模型中的神经保护潜力。我们的结果显示，4-OI 通过保护线粒体动力学、减少氧化应激和抑制铁死亡和细胞凋亡来减轻脑 I/R 损伤。这些效应归因于 4-OI 介导的 Nrf2/Keap1 通路激活。本研究为 4-OI 的治疗作用提供了全面的机制见解，并将其确定为一种潜在的脑 I/R 损伤神经保护剂。
章节摘要
试剂和抗体
4-OI (货号 HY-112675R), ML-385 (货号 HY-100523), Erastin (货号 HY-15763), 和 Sulforaphane (货号 HY-13755) 购自 MedChemExpress。聚-L-赖氨酸 (货号 P8920-100ML), TTC (货号 GRM470-25G), 二辛可宁酸 (BCA) (货号 B9643-1 L), 苏木精 (货号 TC259), 结晶紫 (货号 C5042-10G), MTT (货号 RM1131-1G), DCFH-DA (货号 D6883-250MG) 购自 Himedia, 印度孟买和美国 Sigma Aldrich。含 DAPI 的抗褪色封片剂 (货号 P36962),
4-OI 在脑 I/R 损伤的体内和体外模型中提供神经保护作用
4-OI 的神经保护效力在接受 MCAO/R 的大鼠和暴露于 OGD/R 的 N2a 神经元细胞中进行了评估。与假手术对照组相比，溶剂处理的 MCAO/R 动物表现出明显的神经功能缺损。4-OI 治疗 (10 & 30 mg/kg) 显著改善了神经功能结果，在 MCAO/R 后 12 和 24 小时观察到 mNSS 评分降低 (图 1A)。
与功能改善一致，TTC 染色显示 4-OI 处理动物梗死体积显著减少
讨论
脑 I/R 损伤引发多方面的病理级联反应，涉及氧化应激、线粒体功能障碍、BBB 破坏和多种调节性神经元细胞死亡通路的激活，最终导致神经损伤 (Kumar Saini and Singh, 2024)。在本研究中，我们证明 4-OI 通过在脑 I/R 损伤的体外和体内模型中保护线粒体功能、抑制细胞凋亡和铁死亡细胞死亡以及
结论
我们的研究表明，4-OI 通过减轻线粒体功能障碍、细胞凋亡、铁死亡、氧化应激和 BBB 破坏，在脑 I/R 损伤中提供神经保护作用。机制上，这些效应至少部分通过调节 Nrf2/HO-1/SLC7A11/GPX4 轴介导。这些发现不仅将 4-OI 确定为神经保护候选物，还突出了线粒体 - 氧化还原 - 铁死亡交互作用作为减轻急性脑
科学写作中生成式人工智能声明
在准备本手稿时，作者利用 Grammarly 来润色语言和改进语法。作者对最终手稿的准确性和完整性承担全部责任。
CRediT 作者贡献声明
查丹·乔汉：写作 – 原稿，可视化，验证，软件，方法学，调查，数据整理。 拉文德·K·考达尔：写作 – 审阅 & 编辑，监督，资源，项目管理，资金获取，概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文中报告的工作。
致谢
作者感谢药品部 (DoP) 对药物研究的持续支持。
查丹·乔汉 | 拉文德·K·考达尔
