与自闭症相关的氧化固醇信号传导调节 GABA 能神经发生及中间神经元亚型特化

《Translational Psychiatry》：Autism-relevant oxysterol signaling regulates GABAergic neurogenesis and interneuron subtype specification

　　

摘要

GABA 能神经发育的紊乱被认为是自闭症和精神分裂症等神经发育障碍（NDDs）中皮层网络功能障碍的基础。GABA 能神经元的多样性是在漫长的有丝分裂后分化期间由皮层信号塑造的，然而与 NDDs 相关的病理环境如何影响这一过程仍知之甚少。氧化固醇（即氧化胆固醇代谢物或其前体）调节关键的发育信号通路。本文中，利用基于 iPSC 的人类前脑 GABA 能神经元分化模型结合单细胞转录组学，我们表明 24S,25-环氧胆固醇（一种在胎儿大脑中富集且在 NDDs 中失调的氧化固醇）增强了神经发生，同时改变了 GABA 能神经元亚型的分布。药理学和遗传学扰动进一步确定肝 X 受体是这些效应的关键介导因子。综上所述，这些发现揭示了胆固醇代谢与 GABA 能命运决定之间的联系，表明异常的氧化固醇信号传导促成了 NDDs 的发病机制。