综述：1型糖尿病的整体管理策略：从科学技术进展到糖尿病照护公平性

《Journal of Diabetes Investigation》：A holistic approach to type 1 diabetes: From advances in science and technology to equity in diabetes care

　　

过去一个世纪中，胰岛素的发现将1型糖尿病从致死性疾病转变为可管理的慢性疾病，后续对其自身免疫发病机制的认识为临床发病前的筛查与干预奠定了基础。基于这些里程碑式进展，近年科学技术的发展已重塑了覆盖1型糖尿病全疾病谱的管理模式。当前多项研究项目已开展1型糖尿病筛查，越来越多症状前1型糖尿病患者得以被识别与监测，从而获得疾病修饰治疗的准入机会。然而，筛查的开展仍受地域限制，导致未来1型糖尿病预防机会的可及性存在不公平性。对于已确诊1型糖尿病的血糖管理，持续葡萄糖监测（CGM）与自动化胰岛素输注（AID）系统已提升了胰岛素治疗的安全性、血糖结局，更重要的是改善了日常生活质量。尽管如此，这些技术的可及性仍十分有限，国家间及国家内部均存在不公平现象。基于模型的经济学评估提示，1型糖尿病筛查与糖尿病技术具有成本-效果优势，可为医保报销、资源配置及国家卫生政策制定提供依据。然而，仅具备成本-效果证据并不足以保障公平可及。接下来的挑战是通过解决专科照护可及性、社会经济状况、地理位置、种族与民族背景、年龄、教育水平及临床支持系统的差异，缩小差距并实现公平。实现这一目标需要1型糖尿病患者、医疗专业人员及所有利益相关方的密切协作。通过这些倡导工作，研究人员可助力确保科学技术成果公平惠及所有潜在获益人群。

引言

1型糖尿病的历史里程碑

研究人员对1型糖尿病的认知历经了百余年的科学探索。1869年，德国医学生Paul Langerhans发现了胰腺中的细胞簇，当时其功能尚不明确。1889年，von Mering与Minkowski证实胰腺切除术可诱导犬发生糖尿病，首次提供了胰腺含有葡萄糖调节必需因子的证据。这些发现推动了1921年Frederick Banting与Charles Best对胰岛素的发现。1922年，胰岛素首次成功用于治疗，挽救了14岁患者Leonard Thompson的生命，将原本必然致死的1型糖尿病转变为可管理的慢性疾病，被誉为“奇迹药物”。随后的病理研究揭示了胰岛淋巴细胞浸润导致的胰岛炎，而胰岛自身抗体的发现证实β细胞破坏由自身免疫介导。对自身免疫性β细胞破坏的认知从根本上改变了糖尿病的分类，既往“青少年糖尿病”“胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）”等术语被基于发病机制的1型糖尿病概念取代，反映出自身免疫性β细胞破坏可发生于任何年龄，且胰岛素依赖并非疾病本质过程的界定依据。后续研究证实，胰岛自身免疫反应在临床高血糖出现前数年即已启动，多种胰岛自身抗体阳性可识别临床疾病进展风险极高的个体。这些发现被整合到Eisenbarth提出的自然史模型中，该模型为当前1型糖尿病分期、风险预测及预测性与精准治疗策略的开发奠定了基础，该开创性模型提出至今已近四十年。基于这些科学发现，1型糖尿病的临床管理已进入深刻变革期。通过筛查与分期早期识别高危人群，结合疾病修饰治疗的出现，管理重心已转向延迟或预防临床发病。尽管这些进展标志着1型糖尿病预防新时代的开启，已确诊1型糖尿病的管理仍依赖终身胰岛素治疗与血糖管理。近年持续葡萄糖监测（CGM）、自动化胰岛素输注（AID）系统与数字健康技术的进展，在改善血糖结局的同时降低了治疗负担，提升了患者生活质量。与此同时，异体胰岛移植、异种移植及诱导多能干细胞（iPS）来源胰岛等β细胞替代策略的显著进展，为1型糖尿病的生物治愈带来了新的希望。这些进展共同重塑了1型糖尿病的未来，超越了血糖管理的范畴，指向疾病预防与生物治愈的长期目标。然而，受医疗资源、报销体系、基础设施及地理可及性的差异影响，这些创新成果对大量1型糖尿病患者而言仍不可及。仅靠科学进步不足以实现公平可及与临床转化，本综述总结了1型糖尿病筛查与AID技术的最新进展，并探讨了临床照护中需解决的挑战，以确保创新成果公平惠及所有1型糖尿病患者。本邀请性叙述综述基于针对性PubMed检索及相关综述、指南、共识声明与关键研究的参考文献筛选，优先纳入涉及1型糖尿病发病机制、预测、预防、治疗、技术进展、成本-效果、可及性与公平性的里程碑及近期研究，鉴于其广泛的历史与临床导向，证据采用叙述性综合，未进行正式偏倚风险评估或荟萃分析。

1型糖尿病的分期与预防

1型糖尿病筛查与分期的演变

受Eisenbarth 1986年提出的1型糖尿病自然史模型启发，该模型认为自身免疫性β细胞破坏在临床糖尿病发病前数年即已启动，德国BABYDIAB研究组于1989年在慕尼黑启动了首个前瞻性筛查研究，随访父母患1型糖尿病的儿童，明确胰岛自身抗体首次出现的时间，证实9月龄至2岁是遗传高危儿童1型糖尿病相关自身免疫激活的高发年龄段。随后的前瞻性出生队列研究进一步探索了胰岛自身免疫的自然史，对BABYDIAB、BABYDIET（BABYDIAB的扩展研究）、糖尿病预测与预防研究（DIPP，芬兰）及青年糖尿病自身免疫研究（DAISY，美国）的汇总分析显示，携带多种胰岛自身免疫抗体的儿童15年内进展为临床1型糖尿病的风险为84%，长期随访提示其终身风险接近100%，确立了多种胰岛自身抗体阳性作为症状前1型糖尿病的标志。这些出生队列研究为全球1型糖尿病筛查项目奠定了科学基础。早期筛查项目因遗传风险显著升高而聚焦于一级亲属，但仅10%~15%的1型糖尿病患者有一级亲属患病史，仅针对家庭的筛查会遗漏大多数未来病例。对这一局限性的认知，结合胰岛自身抗体检测、监测策略及疾病修饰治疗的进展，推动了筛查项目向普通人群扩展。

1型糖尿病筛查的经济价值与可行性

德国Fr1da研究是首个证实可在普通人群中发现症状前1型糖尿病的大规模人群筛查项目，在筛查的9万余名儿童中，0.31%符合多种胰岛自身抗体定义的症状前1型糖尿病诊断标准，直接医疗成本为每筛查1名儿童28.17欧元，每确诊1例症状前1型糖尿病花费9117欧元。经济学评估显示，常规医疗中实施筛查的成本预计低于研究场景，因无需额外承担研究设置相关支出。该分析明确了筛查实施的实际成本，但未评估相关健康获益是否足以证明成本合理性。后续研究显示，通过Fr1da筛查识别的症状前1型糖尿病患者，经教育与代谢监测后，3期诊断时糖尿病酮症酸中毒患病率为2.5%，而未筛查确诊儿童的该患病率为22.4%。这些研究证实了代谢分期与纵向监测的可行性，表明人群筛查可纳入公共卫生策略。美国科罗拉多州的儿童自身免疫筛查（ASK）研究将人群筛查扩展至10029名2~17岁种族多样化的儿童队列，识别出101名（1.01%）胰岛自身抗体阳性者。该研究的成本-效果分析显示，若将糖尿病酮症酸中毒发生率降低≥20%及长期糖化血红蛋白（HbA1c）改善0.1%纳入终身经济学模型，普通人群筛查具有成本-效果优势，ASK项目的持续结果将为成本-效果预测提供更新数据。更多研究开展了更详细的基于模型的经济学评估：澳大利亚研究通过马尔可夫微观模拟模型比较了三种潜在的国家儿童筛查策略，包括遗传风险分层与人群筛查，分析显示新生儿足跟血遗传风险分层后对遗传高危儿童进行胰岛自身抗体检测，是澳大利亚医疗体系下最具成本-效果的策略；加拿大的马尔可夫队列模型比较了基于家族史的靶向筛查与不同年龄、频率的普通人群筛查，结果显示普通人群筛查可识别更多症状前1型糖尿病儿童，若将糖尿病酮症酸中毒减少与长期血糖结局改善纳入模型，其具有潜在成本-效果优势。累积的1型糖尿病筛查临床效用与成本-效果证据为国际实施指南奠定了基础，近期国际共识声明为筛查、监测、教育、心理社会支持及实施提供了实用建议，为将症状前1型糖尿病筛查整合入常规医疗绘制了路线图。由于筛查的经济价值受疾病发病率、医疗体系、报销政策及可用资源影响，各国规划实施策略时仍需开展本土卫生经济学评估。尽管如此，累积证据表明，在适宜条件下，基于家庭与人群的筛查均具备经济与临床合理性。经济学评估将助力各国规划与制定未来1型糖尿病筛查政策，接下来的挑战已不再是是否开展筛查，而是如何将可持续、公平、可及的筛查项目成功整合入常规临床实践。

实施与公平可及

国际指南已从“筛查对象”的建议，发展为覆盖症状前1型糖尿病全程照护的指南，包括分期、代谢监测、教育、心理社会支持、疾病修饰治疗及常规临床实践整合，当前指南一致强调以下原则：通过循证筛查策略识别高危人群；分阶段血糖监测；为个体及家庭提供结构化教育与心理社会支持；及时考虑可用的疾病修饰治疗；在常规医疗体系中实施筛查项目。这一演变反映出筛查已从研究活动转变为1型糖尿病预防照护的核心组成部分。2023年9月，意大利成为首个建立国家立法框架的国家，颁布第130/2023号法律，为全国性儿童1型糖尿病与乳糜泻筛查项目奠定立法基础，项目旨在预防1型糖尿病临床发病时的糖尿病酮症酸中毒，促进可延缓疾病进展的治疗可及，并实现乳糜泻的早期诊断。作为全国实施的前期准备，D1Ce Screen试点项目于2023年在伦巴第、马尔凯、坎帕尼亚及撒丁岛的普通儿童人群中启动，旨在评估意大利国家卫生服务体系内人群筛查的组织可行性、可接受性与可持续性。尽管1型糖尿病筛查取得了显著进展，其实施的地域差异仍十分突出。人群筛查项目主要集中于欧洲与北美，亚洲的相关举措相对较少。部分原因在于疾病发病率的显著地域差异，中国某地区儿童年发病率约为0.1/10万，而芬兰与撒丁岛则超过30/10万。尽管亚洲是全球1型糖尿病发病率最低的地区之一，但其庞大的人口基数意味着受影响人群数量可观，因此及时诊断、预防策略及公平获取先进照护的需求不应被低估。日本的情况很好地诠释了这一挑战：尽管儿童1型糖尿病发病率全球最低（1.4~2.2/10万人年），但全国调查显示超过10万人接受1型糖尿病医疗照护。2023年，PREP-1型糖尿病研究启动，成为首个针对一级亲属的全国性筛查项目，在2614名50岁以下参与者中，95人（3.6%）检出胰岛自身抗体，其中16人（0.6%）为多种胰岛自身抗体阳性，症状前1型糖尿病患者目前正在接受纵向监测。研究结果显示，一级亲属胰岛自身抗体阳性率与此前日本家庭研究结果一致，且与欧洲阳性率相当，尽管人群发病率较低。PREP-1型糖尿病研究的结果为其他发病率低但临床需求未满足的亚洲国家扩展一级亲属筛查策略提供了参考模型。实施策略需结合地域特征，考虑疾病发病率、遗传背景、医疗体系、报销政策及可用资源的差异，不应采用单一通用模式，而应设计适配各国医疗体系需求的筛查项目，同时确保高危人群公平获得早期诊断、纵向监测与疾病修饰治疗的机会，使所有1型糖尿病风险人群均能受益于这些进展。

糖尿病技术

糖尿病技术与AID的演变

尽管1型糖尿病的预测、早期检测与预防进展显著，已确诊1型糖尿病的管理仍依赖终身胰岛素治疗与血糖管理。过去数十年，胰岛素制剂、血糖监测、数字决策支持与AID的进展已革新了胰岛素治疗，提供了可适配个体需求与偏好的多样化治疗选择，实现了日益个体化的血糖管理，旨在降低日常血糖管理的负担。CGM的引入从根本上改变了1型糖尿病的血糖管理，当前指南明确推荐将CGM作为照护的核心组成部分，并详细阐述了如何将其整合入临床照护。然而，全球范围内CGM的可及性仍存在高度异质性，国际数据显示不同医疗体系中CGM的可获得性与报销情况差异显著，许多欧洲国家提供广泛的公共覆盖，而其他多个地区报销范围有限或需自费获取，这一对比凸显了糖尿病技术进步伴随的重要挑战。CGM与胰岛素泵的整合使血糖数据不仅能指导治疗决策，还可直接调控胰岛素输注。从胰岛素泵、传感器增强型泵、预测性低血糖暂停，最终发展为当前的AID系统，CGM、胰岛素泵与控制算法协同工作，动态调整胰岛素输注。AID不仅显著改善了血糖结局，还降低了糖尿病管理的日常负担，提升了生活质量。尤其在儿科人群中，其血糖管理难度较高，AID可改善各年龄组的血糖管理，夜间获益最为显著，且未增加低血糖风险。基于这些积极结果，AID已成为当代1型糖尿病照护的核心组成部分。

临床实践中AID的优化使用

1型糖尿病的胰岛素管理是终身动态过程，而非固定方案。胰岛素需求随年龄、生长发育、健康状况与生命阶段变化，治疗选择与优先级也受个人偏好、学业或工作、日常作息、生活方式、重大生活事件及心理社会状况影响，因此胰岛素治疗需要终身持续个体化与反复调整。AID系统可为全生命周期的胰岛素管理提供重要支持——从照护依赖父母的幼儿，到需要协助管理糖尿病的老年人。通过利用传感器血糖数据与控制算法，AID系统全天24小时频繁重新评估血糖趋势，自动调整胰岛素输注，包括睡眠期间及个体或照护者未主动操作设备时。日常血糖管理的挑战之一是运动及其他体力活动。CGM监测已通过指导调整胰岛素剂量与碳水化合物摄入帮助人们避免低血糖，AID系统的应用进一步革新了这一管理过程，通过持续根据传感器血糖水平调整胰岛素输注，为运动相关血糖波动提供了更具响应性与灵活性的方案。但仍需根据活动类型、持续时间及是否计划内活动进行个体化调整。近期欧洲糖尿病研究协会（EASD）与国际儿童青少年糖尿病学会（ISPAD）的联合立场声明，针对计划与非计划活动提供了详细的通用与设备特异性建议，考虑了运动类型、强度、持续时间、时机及预期血糖变化方向，这些建议可作为个体与医疗团队识别并优化不同活动血糖反应个体化方案的起点，从而实现运动期间AID更安全有效的使用。血糖管理的另一挑战阶段是妊娠期。妊娠是显著改变胰岛素需求的重大生活事件，对于合并1型糖尿病的孕妇而言，频繁调整胰岛素设置与更严格的血糖目标使日常管理尤为艰巨。通用CGM目标为葡萄糖在目标范围内时间（TIR）>70%（70~180 mg/dL，即3.9~10.0 mmol/L），而妊娠期特异性目标（TIRp）为>70%（63~140 mg/dL，即3.5~7.8 mmol/L），这对实现良好妊娠结局至关重要。研究显示，AID系统可帮助孕妇达成这些严格目标，同时减少低血糖与持续胰岛素管理的日常负担。CamAPS FX（CamDiab Ltd，英国）是首个获批用于妊娠期的AID系统，AiDAPT试验（n=124）显示其较标准胰岛素治疗使TIRp提升了10.5个百分点。后续针对无妊娠特异性算法的AID系统的研究也取得了积极结果：CRISTAL研究（n=95）评估了MiniMed 780G（Medtronic，美国）系统，尽管总体TIRp未显著提升，但夜间TIRp显著改善，葡萄糖低于目标范围时间（TBRp）显著降低。近期CIRCUIT试验（n=91）显示Control-IQ（Tandem Diabetes Care，美国）使TIRp提升了12.5个百分点，这些数据为美国食品药品监督管理局（FDA）后续批准Control-IQ+用于1型糖尿病合并妊娠提供了关键临床证据。基于这些证据，当前指南推荐1型糖尿病孕妇使用具备妊娠特异性血糖目标的AID系统，若无妊娠特异性目标或算法，在经验丰富的多学科团队支持下采用适宜的辅助技术也可考虑使用。近期国际共识声明为各现有AID系统提供了建议的设置参数。仍需进一步研究明确从孕前启动并持续整个孕期的血糖改善是否可转化为更好的母婴临床结局。妊娠期AID的目标不仅是改善血糖管理，更应让1型糖尿病孕妇在妊娠期间拥有更多健康、安心的时光，而非被高血糖、低血糖或糖尿病管理的负担主导日常生活。定性研究显示，AID可降低糖尿病管理的身心负担，改善睡眠，使妊娠更可控、更愉悦。最重要的是，必须努力保障从孕前、妊娠期到产后AID的公平可及，使所有可能获益的1型糖尿病孕妇均有机会使用这一技术。

AID的经济价值与成本-效果

由于糖尿病技术的采购与持续使用成本较高，实现公平可及仍面临挑战。当前指南强烈推荐1型糖尿病患者使用CGM，经济学评估已证实其在多种医疗场景下的成本-效果优势。CGM的可及性与报销在欧洲最为成熟，一项研究显示参与分析的26个国家39个中心中，24个国家（92%）为1型糖尿病患者提供CGM全额报销，公共覆盖范围显著扩大，许多欧洲医疗体系全额报销CGM，澳大利亚也为所有1型糖尿病患者提供CGM国家补贴，但其他国家情况各异，包括亚洲国家在内的许多地区自费比例较高，仍有大量国家CGM可及性有限或完全不可及。对于AID，尽管其临床获益已得到证实，公平可及仍是主要挑战。其经济价值证据不仅对报销决策至关重要，也可为扩大技术可及性提供支持。在欧洲，1型糖尿病医疗覆盖普遍较完善，26个国家中有19个（73%）报告全额报销胰岛素泵（含AID系统）。近期针对不同医疗体系国家的经济学评估显示，尽管结果受医疗体系、模型假设及支付意愿（WTP）阈值影响，但所选研究普遍预测AID较其他胰岛素输注策略具有成本-效果优势。受成本-效果分析局限性影响，结论仍依赖于所采用的假设与WTP阈值。多数评估使用模拟模型，将观察到的或假设的短期获益（如血糖改善、急性糖尿病相关事件减少、生活质量提升）外推至长期结局（包括糖尿病相关并发症、预期寿命、质量调整生命年及医疗成本），这些预测并非直接观察到的终身结局，仍依赖于模型结构与输入数据的有效性。然而，由于直接评估终身结局需要数十年随访，建模仍是估算AID潜在长期临床与经济后果的重要方法，敏感性分析与情景分析可进一步表征不确定性，识别对结果影响最大的假设。因此，需利用长期真实世界证据与各国本土数据持续验证与更新这些模型。重要的是，证实AID具有成本-效果优势并不意味着其对医疗体系而言可负担，也不意味着所有潜在获益人群均可及。若可及性不均衡，AID的价值便无法充分实现。在证实其临床与经济价值的同时，必须解决差距问题，保障糖尿病技术的公平可及。

从技术进步到公平可及

糖尿病技术的获益已得到充分证实，研究也确认AID具有成本-效果优势，但这些技术的可及性仍不公平。CGM、胰岛素泵与AID系统的可及性与使用差异持续存在于国家间与国家内部，反映了医疗体系、报销政策、社会经济状况、基础设施及专科糖尿病照护可及性的差异。数据明确显示，糖尿病技术的可及性与更好的血糖结局相关。新西兰在全国CGM funding启动前，儿童1型糖尿病患者的CGM使用率因种族与社会经济剥夺程度存在差异，CGM使用与更低HbA1c独立相关，表明有限的报销可能导致临床结局的差距。证实社会经济与种族层面糖尿病技术可及性不公平的证据为国家级政策讨论提供了依据，新西兰于2024年10月推出了全国性的CGM与胰岛素泵公共funding政策。日本全民医保体系覆盖纳入报销的药品与治疗，包括糖尿病技术，但劳动年龄成人通常需自付30%，CGM与AID的自付费用仍较高。尽管特定类别慢性儿科疾病医疗援助项目为1型糖尿病儿童提供额外经济支持，但该支持在18岁时终止。医疗专业人员与患者群体的持续倡导努力，旨在将这一未满足的经济需求提请政策制定者关注。近期的一项进展是针对1型糖尿病孕妇的政策：自2026年4月起，东京都政府推出针对性补贴，覆盖东京都居住的1型糖尿病孕妇妊娠期间的胰岛素泵治疗（含AID）费用，这是针对未满足需求的重要地方政策回应，可能推动其他地区采取类似举措，最终促进国家层面的政策变革。这些仅为部分案例，尽管影响政策制定者与推动政府行动通常面临挑战，但这些先例表明变革是可能的。提供记录未满足需求与财务障碍的可靠数据，对构建医疗专业人员、政策制定者与政府当局对公共财政支持必要性的共识至关重要。由于各国及各地方辖区的经济条件、医疗体系与政策优先级存在差异，需采用适配各场景的适宜策略，通过持续倡导将证据转化为渐进但有意义政策变革。尽管成本是技术采用的主要障碍，但证实成本-效果优势并不等同于可负担或公平可及。即使在有报销的地区，处方实践、医疗资源、数字基础设施、健康素养、语言、残疾状况、社会经济状况及教育与技术支持可及性的差异仍可能导致差距持续存在。重要的是，不公平不仅源于糖尿病技术的可获得性，还源于可及各环节的差距：潜在获益人群是否被推荐该技术、是否能够启动使用、是否能获得持续使用的充分支持。在资源、时间、报销与医疗体系限制技术采用的地区，减少不公平的挑战尤为突出。最后，开源AID的发展是“患者主导创新”的典型案例。1型糖尿病患者与照护者针对商用系统尚未满足的需求，努力开发无需餐时宣告的开源AID系统，即通常所说的全闭环AID。尽管开源方法需仔细考量监管监督与技术素养要求，但这些进展表明1型糖尿病患者不仅是技术的接受者，更是糖尿病技术创新、开发与评估的积极合作伙伴。将真实体验嵌入创新过程，对开发降低治疗负担、更好满足真实世界需求的技术至关重要。

结论

当前1型糖尿病管理领域的科学技术进展已超越十年前的想象。1型糖尿病筛查、延迟疾病进展的新兴策略与现有糖尿病技术，现在必须转化为常规临床实践并实现公平可及。实现这一目标需要所有利益相关方的协作，包括1型糖尿病患者、医疗专业人员、专业糖尿病学会、研究人员、产业界、社区、政策制定者与倡导组织。接下来的挑战是跨越创新与照护之间的“最后一公里”，确保科学技术成果公平、可持续地惠及所有有需求的人群。