YTHDC1 充当分子伴侣，抑制与肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关的 hnRNPA1 突变体的聚集

《Nature Communications》：YTHDC1 functions as a molecular chaperone to suppress ALS-linked hnRNPA1 mutants from aggregation

　　

摘要

蛋白质稳态的紊乱会导致多种神经退行性疾病（NDs），而那些支持神经元蛋白质稳态的、不依赖于ATP的分子伴侣途径目前仍知之甚少。在本研究中，我们发现N6-甲基腺苷（m⁶A）结合蛋白YTHDC1是一种不依赖ATP的分子伴侣，其活性由一段高酸性的多天冬氨酸/多谷氨酸（polyD/E）氨基酸序列介导。YTHDC1能够防止蛋白质错误折叠和聚集，解开因动力学原因而折叠的蛋白质，以及重新溶解已经形成的蛋白质聚集体。去除polyD/E序列会使其失去这些功能，而含有芳香族氨基酸的突变体仍然表现出伴侣活性，这说明YTHDC1的伴侣活性并不依赖于m⁶A的识别。我们还发现与肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关的RNA结合蛋白hnRNPA1是YTHDC1的靶标蛋白。YTHDC1能够维持hnRNPA1的液态结构，延缓疾病相关突变体的纤维化过程，减少应激颗粒的形成，并改善原代神经元中突变型hnRNPA1引起的轴突生长缺陷。这些发现揭示了YTHDC1在蛋白质稳态中的作用，同时也表明其伴侣活性可能是治疗ALS相关神经退行性疾病的潜在靶点。