Cell：斯坦福团队开发出分子胶水，可促进癌细胞凋亡

一种名为BCL6的淋巴瘤驱动因子会抑制细胞死亡基因的表达。斯坦福大学医学院研发的一种新分子可以阻断BCL6的活性，并激活下游基因以触发细胞死亡。

　　

开发能够诱导恶性细胞凋亡的癌症疗法，对预防复发至关重要。免疫疗法等高度有效的策略也证明了这一原则。

斯坦福大学的研究人员近日设计了一种双头分子，它劫持了B细胞淋巴瘤中最常见的驱动蛋白之一，使其从促进细胞生长转变为诱导细胞死亡。在小鼠实验中，每天两次的短期治疗可在11天内消除侵袭性淋巴瘤。

这项研究成果于7月20日发表在《Cell》杂志上，阐明了如何以模块化方式利用转录激活因子，在B细胞恶性肿瘤中启动定制化的细胞死亡程序。这种方法或许也适用于其他类型的癌症和自身免疫性疾病。

共同通讯作者、斯坦福大学的Gerald Crabtree教授表示：“我们本质上是在用癌症的成因来对抗癌症——利用癌症的驱动力，并将其重新编程以激活细胞死亡机制。”

弥漫性大B细胞淋巴瘤通常由一种名为BCL6的蛋白质驱动。在健康的免疫细胞中，BCL6位于DNA上，暂时抑制那些原本会触发细胞死亡或停止生长的基因，从而使这些细胞在免疫反应期间能够根据需要进行增殖。

在威胁解除后，其他蛋白质会对BCL6进行修饰，阻断其基因沉默能力，促使这些不再需要的免疫细胞死亡。这种细胞凋亡过程是人体清除多余、受损或癌变细胞的重要途径，且不会引发炎症或组织损伤。

当BCL6蛋白卡在“开启”状态时，淋巴瘤便会发生，这会永久性抑制死亡基因，导致癌细胞不受控制地增殖。于是，研究人员试图寻找一种方法，不仅能解除这种抑制，还能大大提高死亡基因的表达。

为此，他们采用了一种名为化学诱导邻近效应（CIP）的技术，该技术利用化学键将正常情况下极少或根本不会相互作用的分子拉拢在一起。

他们开发出的TCIP3分子就像一把双面钥匙。“一端与BCL6结合，”共同第一作者Meredith Nix解释说。“另一端与P300和CBP这两种蛋白质中的任意一种结合，这两种蛋白质会对邻近的蛋白质进行乙酰化修饰。”

在BCL6上添加乙酰化标记会阻断其抑制下游细胞死亡基因表达的能力。至关重要的是，P300和CBP还会将乙酰化标记添加到邻近的组蛋白上。这些标记会触发组蛋白释放其包裹的DNA，从而使基因表达所需的转录因子能够接触到DNA。

为了探究这种分子为何如此有效，研究团队利用X射线解析其晶体结构，从而获得了其原子级结构图像，清晰地展现了该药物如何将两种蛋白质连接在一起。

让人意外的是，在TCIP3的作用下，蛋白质被迫靠近，并形成了一些意想不到的化学接触点，这些相互作用将整个复合物牢牢锁定，使得这种杂合分子的效力远超预期。

研究人员将人类淋巴瘤细胞植入小鼠体内，待其形成肿瘤后，每天两次用TCIP3治疗这些小鼠。“到第11天时，接受TCIP3治疗的肿瘤已完全消失，而对照组小鼠体内的肿瘤仍然存在，” Nix谈道。

接受治疗的小鼠未出现明显的毒性迹象，而血液检测也未发现炎症信号激增，不过该药物同时消除了生发中心——这些由快速增殖的免疫细胞组成的细胞簇高度依赖BCL6。

这一副作用最终揭示了该技术的第二个潜在用途。由于生发中心细胞也会引发某些自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和重症肌无力，研究人员认为像TCIP3这样的分子最终也可能被用于治疗这些疾病。

不过，还需要进行更多研究来确定TCIP3或其衍生物是否可用于临床。在开展人体试验之前，该分子需要进一步的化学优化，并在更多动物物种上进行测试。研究人员目前正在寻找其他可能对这种方法敏感的致癌蛋白。