Cell Genomics：新研究分析退行性疾病对单个细胞的影响

　　

退行性疾病起源于细胞逐渐积累分子损伤，最终导致组织和器官功能受损。然而，传统的批量细胞分析和组织病理分析只能观察疾病终末状态，难以捕捉细胞从健康走向病变的演变过程。

科隆大学、科隆大学医院和马克斯·普朗克代谢研究所的研究人员近日开发出一种方法，首次精确定量了单个细胞的损伤程度。这种方法利用分子标志物，对单个组织样本（如活检样本）中的疾病进展进行详细分析。

这篇题为“Cell-type-specific damage scores reveal kidney and liver disease trajectories in single-cell and spatial transcriptomics”的论文于8月20日发表在《Cell Genomics》杂志上。

研究人员引入了一个单细胞和空间转录组学框架，该框架利用细胞类型特异性评分，在活体中定量分析连续的损伤轨迹。

他们将其应用在慢性肾病和代谢相关脂肪性肝病上，分别建立足细胞损伤评分（PDS）和肝细胞损伤评分（HDS），将每个细胞投射到“健康‑损伤”的连续坐标轴上。

共同通讯作者、科隆大学的Andreas Beyer教授表示：“我们的方法既适用于单细胞RNA测序数据，也适用于空间转录组数据。这意味着该方法具有普适性，可以应用于其他细胞类型和器官。”

将PDS应用于肾病研究，研究人员发现足细胞损伤会扰乱昼夜节律基因表达，损伤越重，昼夜节律紊乱越明显，二者形成恶性循环。之前的研究发现生物钟紊乱可诱发足细胞损伤，而这项研究反过来证实：足细胞损伤本身也会破坏细胞内昼夜调控网络。

他们将HDS用于肝脏研究，发现肝细胞损伤存在一个关键“临界点”。当损伤积累超过阈值，部分肝细胞会走向衰老，出现胆汁酸合成、脂质代谢功能显著下调；但并非所有受损肝细胞都会进入衰老，同样损伤程度下，肝细胞会走向不同的命运分支。

这种方法如今能够区分疾病的早期机制和后期变化，甚至能区分患者特异性疾病进展和一般疾病进展。“这是朝着根据个体需求更精准地制定治疗方案迈出了重要一步，”科隆大学医院的Martin Kann博士解释道。

“利用这种方法，我们可以根据细胞受损程度对细胞进行分类，然后借助计算机分析哪些生物过程依次发生。这使得我们能够鉴定出关键的早期阶段，在这些阶段进行干预会特别有效，”Beyer补充说。

研究人员认为，这种方法可推广至其他慢性疾病，为绘制细胞损伤轨迹提供一种有力工具，从而为了解各种退行性疾病的进展并发现潜在治疗靶点提供关键信息。