综述：脂肪水肿与肥胖：生物学相互作用、诊断挑战及跨学科管理原则——一项叙述性综述

《Adipocyte》：Lipedema and obesity: biological interactions, diagnostic challenges, and principles of interdisciplinary management – a narrative review

　　

脂肪水肿（Lipedema）和肥胖（Obesity）是慢性、常进行性的疾病，可表现为脂肪组织（adipose tissue）体积增加、功能受损和生活质量下降。虽然常被作为鉴别诊断，但它们经常共存并可能相互加重。本叙述性综述探讨了脂肪水肿和肥胖在生物学和临床上的相互作用，以及支持分阶段跨学科诊断和管理方法的证据。肥胖越来越多地被概念化为一种基于脂肪组织的慢性疾病（adiposity-based chronic disease, ABCD），其特征是脂肪过多、脂肪组织分布异常或功能障碍，以及相关的医学或功能损害。肥胖可损害淋巴系统（lymphatic）的形态和功能，而淋巴功能障碍可能促进皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue）的扩张和纤维化（fibrosis）。文献通过迭代的PubMed检索以及在Embase和Cochrane图书馆中的针对性补充检索确定。出版物根据其与预定义的临床和机制领域的相关性有目的地选择；未进行系统性筛选或正式偏倚风险评估。本综述综合了临床重叠、生物学证据、诊断意义以及对疑似或确诊脂肪水肿（主要针对成年女性，包括合并超重或肥胖者）的分阶段管理。提出的框架旨在支持临床推理，而非作为正式指南。

引言（Introduction）：脂肪水肿（Lipedema）和肥胖（Obesity）均为慢性、常进行性疾病，可导致脂肪组织（adipose tissue）体积增加、功能受限及心理负担。两者表型重叠、常共存，诊断标准异质，且对脂肪组织、炎症、血管通透性及淋巴功能障碍（lymphatic dysfunction）间生物学联系的认知不完整。传统上肥胖依据BMI（body mass index，≥30 kg/m²）分类，但近期EASO及《柳叶刀》框架将其概念化为基于脂肪组织的慢性疾病（adiposity-based chronic disease, ABCD），强调脂肪过多、分布异常与功能障碍，BMI仅作为筛查指标，需辅以腰围、腰高比或体成分评估。脂肪水肿临床诊断依据对称性、不成比例的四肢脂肪堆积及疼痛、压迫、紧张、沉重等症状。本综述的出发点是将两者视为潜在共存且相互修饰的疾病，而非互斥诊断，并探讨其生物学与临床相互作用及分阶段跨学科管理的证据，主要针对成年女性疑似或确诊脂肪水肿患者，包括合并超重或肥胖者。

综述设计与文献识别（Review design and literature identification）：本文为叙述性综述，旨在整合异质性实验、转化、流行病学及临床证据。文献通过PubMed、Embase及Cochrane Library的迭代检索确定，结合“脂肪水肿（lipedema/lipoedema）”与“肥胖（obesity）”、“超重（overweight）”、“脂肪组织（adipose tissue）”、“淋巴功能障碍（lymphatic dysfunction）”、“淋巴水肿（lymphedema）”、“炎症（inflammation）”、“血管功能障碍（vascular dysfunction）”、“纤维化（fibrosis）”、“饮食（diet）”、“补充剂（supplementation）”、“体重管理（weight management）”、“减肥手术（bariatric surgery）”及“吸脂术（liposuction）”等概念。出版物根据其与四个预定义领域（定义与鉴别诊断、流行病学与临床重叠、脂肪组织-免疫-血管-淋巴机制、保守-药物-减重手术-吸脂术-术后塑形管理）的直接相关性有目的地选择，优先考虑临床指南、共识声明、系统综述、人类队列研究及直接检查脂肪水肿或肥胖相关淋巴功能障碍的机制性研究。未使用前瞻性注册方案、正式重复筛选程序或标准化偏倚风险评估，证据以定性方式综合，关注研究设计、直接性、一致性与临床相关性，区分观察性关联与更受支持的机制。

临床定义、诊断重叠与合并症（Clinical definitions, diagnostic overlap, and comorbidity）：皮下脂肪组织疾病的表型重叠（Phenotypic overlap among disorders of subcutaneous adipose tissue）：除脂肪水肿和肥胖外，多种疾病以皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue）分布异常为特征。全身性及部分性脂肪营养不良（lipodystrophy）伴随皮下脂肪减少，可导致严重代谢紊乱；而脂肪瘤（lipoma）为局限性包裹性脂肪沉积；脂肪瘤病（lipomatosis）为弥漫性区域脂肪增加；Der-cum病（adiposis dolorosa）主要影响女性，形成疼痛性结节；Roch-Leri中胚层脂肪瘤病主要影响男性，通常无痛。其他疾病如肥胖、脂肪水肿及淋巴水肿（lymphoedema）涉及受累区域广泛脂肪增加。在原发或继发性淋巴水肿中，淋巴系统损伤导致间质液积聚，高蛋白淋巴液引发炎症反应及成纤维细胞活性增加，进而导致纤维化重塑及脂肪组织肥大，形成脂肪组织分布障碍，常仅累及单个肢体，可与肥胖和脂肪水肿区分。但这些疾病表型重叠、机制不明且常共存，使诊断复杂化。

病理生理学不确定性使脂肪水肿的诊断和治疗复杂化（Pathophysiological uncertainty complicates the diagnosis and treatment of lipedema）：脂肪水肿为慢性进行性疾病，特征为四肢对称性不成比例脂肪增加，导致日常及职业功能受限，生活质量显著下降。主要影响女性，男性罕见，通常与性激素或生长激素调节紊乱相关。患病率估计差异大，约10%的常见估计需谨慎解读，因缺乏基于人群的研究，诊断标准各异，且多来自选择性临床人群。自1940年首次描述以来，近年研究关注度增加，但发病机制仍不完全清楚。治疗包括保守及手术方法，以缓解症状为目标，不减少体积且不治愈。保守治疗以复杂物理减充血疗法为基础，包括手动淋巴引流、压力治疗及运动疗法，辅以心理支持、患者教育及自助小组。当保守治疗无效时，可考虑吸脂术（liposuction），虽不总能实现体积减少，但可改善症状并减少保守治疗需求。直接证据主要来自非对照队列及患者报告结局，缺乏随机比较。S2k指南建议吸脂术适应症基于治疗抵抗性疼痛及临床相关并发症，而非仅形态学分期；共病肥胖应单独治疗，BMI>40 kg/m²伴腰高比>0.55为关键指征组合而非绝对禁忌；临床相关水肿术前需治疗。

脂肪水肿的诊断与分期（Diagnosis and staging of lipedema）：诊断基于临床评估，包括病史、体格检查及排除其他诊断。阳性家族史及青春期、妊娠或更年期发病支持诊断。体格检查确定分布类型：I型累及臀部，II型大腿，V型小腿，III型全腿，IV型上臂对称性脂肪增加。严重程度传统上通过触诊和皮肤形态分级：I期小可触及结节、皮肤光滑；II期较大较硬结节、表面不平；III期明显组织不规则及脂肪垂。其他临床特征包括易瘀伤、毛细血管扩张、压痛、触痛及紧张沉重感。与其他肢体增大原因（肥胖、原发/继发性淋巴水肿、Dercum病、脂肪营养不良、脂肪瘤病）的鉴别至关重要，表型边界为方向性参考，而非单独诊断性发现，需考虑共存。

脂肪水肿队列中报告的超重和肥胖（Reported overweight and obesity in lipedema cohorts）：脂肪水肿患者报告多种合并症。一项245例患者研究显示93.5%至少有一种合并症，包括过敏、高血压、哮喘、甲状腺功能减退、偏头痛、纤维肌痛、胃肠道疾病、进食障碍、风湿病及2型糖尿病；超重或肥胖是最常见合并症。Falck等报告脂肪水肿患者中超重或肥胖占30.2%，且肥胖随脂肪水肿阶段增加而更常见；Ghods等报告147例患者中37.6%肥胖，III期患者中达87.1%；Bertsch等报告2344例患者中97%超重（9%）或肥胖（88%）。这些数据表明专科队列中超重常见，但不应解释为人群患病率，因多数研究基于诊所、诊断标准异质、优先纳入症状严重者，存在转诊、选择及诊断验证偏倚。

生物学相互作用与机制证据水平（Biological interactions and levels of mechanistic evidence）：肥胖作为一种基于脂肪组织的慢性疾病（Obesity as an adiposity-based chronic disease）：传统上基于BMI分类报告患病率，但近期框架将肥胖概念化为基于脂肪组织的慢性疾病，需评估脂肪过多、分布、功能障碍及相关医学、功能或心理损害。BMI仍用于筛查和流行病学，但不直接反映脂肪质量、区域分布或功能，此局限性在脂肪水肿中尤为相关。肥胖涉及能量摄入与消耗的慢性失衡，但为多基因疾病，受神经回路、激素、营养吸收、脂质储存、代谢及炎症等相互作用因素影响，也受家族史、生活方式、心理因素、睡眠剥夺、慢性应激、表观遗传改变、下丘脑通路及肠道微生物组改变影响。肥胖诱导生理变化，增加合并症风险。脂肪组织不仅是能量储存器，还具有内分泌和免疫功能；肥胖导致脂肪组织稳态功能降低，肥大脂肪细胞通过分泌CRP、白细胞介素（IL-1β、IL-6、IL-34）及肿瘤坏死因子α（TNFα）发挥促炎作用，同时抗炎介质如脂联素（adiponectin）减少，导致局部和全身炎症、胰岛素抵抗及代谢功能障碍，与心血管疾病、肌肉骨骼疾病、癌症、高血压、高胆固醇血症、高脂血症及卒中相关，并增加死亡率。

脂肪组织与淋巴系统之间的双向相互作用（Bidirectional interactions between adipose tissue and the lymphatic system）：超重已被确定为继发性淋巴水肿的风险因素，潜在机制包括肥胖相关淋巴管形态和大小改变、收缩力降低、通透性增加及淋巴增殖和功能调节因子（如VEGFR3、PROX-1）表达减少。此外，扩张脂肪细胞分泌VEGF-C增加，导致淋巴增生；肥胖还减少淋巴结大小，进一步损害淋巴运输。反之，淋巴水肿与受累组织巨噬细胞和淋巴细胞浸润相关，促进脂肪细胞增殖和肥大；淋巴管调节脂质吸收和炎症，淋巴功能受损可能促进皮下脂肪组织积累和纤维化。因此，双向反馈环在生物学上合理，但尚未在脂肪水肿的前瞻性人体研究中直接证实。

脂肪水肿的生物学发现与提出的机制（Biological findings and proposed mechanisms in lipedema）：为避免混淆关联与因果，生物学证据分为五个水平。提出的启动因素包括遗传易感性和激素转变，得到家族聚集和时间关联支持，但非确立原因。观察到的组织水平发现包括脂肪细胞肥大（在部分队列中）、基质血管成分（stromal vascular fraction, SVF）变化、细胞外基质重塑、纤维化、免疫细胞浸润及血管通透性增加。缺氧、脂肪细胞坏死、巨噬细胞极化及淋巴功能障碍是可能的放大机制，但其时间顺序和因果相关性仍不确定。临床表型（不成比例疼痛性肢体脂肪、易瘀伤、沉重感及功能受限）描述充分，但产生它的生物学途径未明确。因此，肥胖应被视为可能增加脂肪组织负荷、炎症、机械损伤及淋巴应激的潜在修饰因子，而非脂肪水肿的确证性启动原因。多数机制证据为横断面、来自小样本队列或从实验模型外推。

观察到的脂肪组织变化：脂肪细胞肥大、炎症和纤维化（Observed adipose-tissue changes: adipocyte hypertrophy, inflammation, and fibrosis）：在细胞水平，已报告脂肪细胞肥大和SVF扩张，但发现不一致，部分研究显示阶段依赖性脂肪细胞肥大。血清和吸脂物中的脂质成分无差异。脂肪水肿患者SVF中细胞数量和线粒体活性增加，但脂肪生成分化潜能降低。增强的基质细胞增殖可能促进脂肪生成、灌注不足、缺氧及坏死。细胞外基质重塑包括钠浓度增加、胶原沉积及糖萼改变。尽管全身性炎症标志物（如CRP、白细胞计数）未升高，但脂肪水肿组织中CD45阳性免疫细胞浸润增加，巨噬细胞（尤其是M2型）浸润增加，并观察到围绕坏死脂肪细胞的冠样结构。这些观察支持局部免疫参与，但巨噬细胞积累可能是组织损伤的原因、放大器或结果。

脂肪水肿中观察到的血管和淋巴改变（Observed vascular and lymphatic alterations in lipedema）：临床观察到毛细血管扩张和易瘀伤，提示血管受累。F?ldi和F?ldi描述了微血管病变，但不同研究中血管形态不一致。荧光成像显示下肢微淋巴管瘤，MRI显示淋巴管扩张呈珍珠样外观，淋巴闪烁显像和淋巴管造影报告淋巴引流延迟。然而，免疫组化分析（如podoplanin、LYVE-1、CD31、PROX-1）未一致显示淋巴管数量或直径增加。已观察到脂肪水肿组织中内皮细胞紧密连接和黏附连接通透性增加，且脂肪水肿条件培养基可诱导非脂肪水肿细胞产生类似改变。这些观察支持血管和淋巴参与，但发现不一致及横断面设计排除了确立的因果序列。

肥胖和脂肪水肿中报告的淋巴功能障碍（Reported lymphatic dysfunction in obesity and lipedema）：鉴于肥胖对淋巴功能的双向影响及淋巴液对脂肪组织积累的作用，肥胖或脂肪水肿与淋巴水肿的关联合理。Chachaj等分析82例患者（51例脂肪水肿，31例超重或肥胖）的下肢淋巴闪烁显像异常，报告肥胖和脂肪水肿均可与继发性淋巴水肿及额外淋巴管相关，且临床特征如直立性水肿和毛细血管扩张高度相似。Pereira de Godoy等研究258名女性，显示虽淋巴水肿可发生于所有BMI的脂肪水肿患者，但肥胖为加重因素，淋巴水肿患病率随体重增加而进行性上升。这些发现更应解释为亚临床淋巴改变或淋巴超负荷，而非确立的继发性淋巴水肿。谨慎的工作模型是：遗传或激素易感性可能改变区域脂肪组织行为；脂肪细胞扩张和细胞外基质重塑增加组织压力，损害微血管和淋巴交换；液体积累、缺氧和免疫细胞募集放大纤维化、疼痛及进一步组织扩张；共病肥胖可能通过增加脂肪组织质量、全身炎症、机械负荷及淋巴需求而加剧多个步骤。此模型整合了已报告发现，但仍属假设，因缺乏前瞻性时间和干预性证据。

临床意义与分阶段跨学科管理（Clinical implications and staged interdisciplinary management）：脂肪水肿与肥胖之间的诊断混淆影响治疗和生活质量（Diagnostic confusion between lipedema and obesity affects treatment and quality of life）：尽管脂肪水肿以四肢不对称脂肪堆积及疼痛、紧张、沉重感为特征，但临床实践中仍难以与全身性或主要外周性肥胖区分。错误分类可能延迟脂肪水肿特异性护理或使原发性肥胖患者接受不适当的手术治疗。肢体体积增加不应自动标记为脂肪水肿，但肥胖评估也不应仅依赖BMI，应补充腰围或腰高比、体成分评估、脂肪相关医学并发症及功能损害。脂肪水肿患者70%在30岁前发病，但仅1.6%在该年龄前确诊，延迟诊断可能推迟靶向治疗，约20%患者在III期首次诊断。患者可能因肢体增大被归因于生活方式相关肥胖而遭受污名。超重和肥胖在转诊脂肪水肿队列中常见，可能加重症状，但关联强度和普遍性受选择偏倚和诊断异质性限制。

体重管理与多学科减重干预（Weight management and multidisciplinary weight-loss interventions）：体重增加需持续正能量平衡，减重需负能量平衡，推荐每日能量亏空约500 kcal。生活方式干预为核心，辅以配方饮食、药物治疗或减肥手术。常见推荐包括低能量密度食物、减少隐性脂肪、定食蔬菜水果、增加膳食纤维、避免高热量饮料。饮食方法主要区别在于宏量营养素组成，但间歇性禁食与持续能量限制相比在减重或心脏代谢参数方面无优势。药物疗法可根据肥胖严重程度、生活方式治疗反应、合并症及患者偏好添加，目前EMA批准5种药物、FDA批准6种（包括司美格鲁肽、替尔泊肽、奥利司他、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽），联合生活方式治疗可增加减重，平均减重约5-10%，司美格鲁肽和替尔泊肽报告减重高达15%。减肥手术（bariatric surgery）是实质性、持续性减重的循证选项，根据德国S3指南，保守措施无效后可行，BMI>50 kg/m²或严重合并症患者可更早考虑；美国代谢与减重外科学会推荐BMI>35 kg/m²患者考虑手术，无论有无肥胖相关合并症。手术方式包括限制性（如袖状胃切除术）和额外诱导吸收不良（如Roux-en-Y胃旁路术），旨在降低肥胖相关风险和合并症、实现并维持减重、改善生活质量。

减肥手术对肥胖合并脂肪水肿患者的影响（Effects of bariatric surgery on lipedema in patients with obesity）：由于肥胖可能加重脂肪水肿，治疗应包括体重稳定或减轻。长期认为减重不减少脂肪水肿累及区域体积，但Fink等报告脂肪水肿患者在减肥术后大腿体积显著减少，与无脂肪水肿对照组相似。然而，尽管体重显著减轻，四肢多余脂肪组织常持续存在，典型症状如压痛、触痛、紧张和沉重感也常持续。Fink等报告31例脂肪水肿患者的小型回顾性队列，评估大腿体积而非疼痛、功能或生活质量。Bast等报告基于案例。因此，减肥手术作为肥胖治疗确立良好，但其脂肪水肿特异性获益和局限性仍受低确定性观察性证据支持。在Fink队列中，脂肪水肿组调整后大腿体积减少在首次随访时为33.4%，第二次随访时为30.4%，与对照组相似；疼痛、沉重感、活动性和生活质量非主要结局。这些数据支持特定患者可能减少肢体体积，但未确立脂肪水肿特异性症状效果或预期个体反应。

提出的脂肪水肿与肥胖分阶段跨学科管理框架（A proposed staged interdisciplinary management framework for lipedema and obesity）：管理应考虑脂肪水肿、肥胖及淋巴功能障碍的相互作用。临床病史应记录体重轨迹、受累区域及体积增加的起病和进展。系统评估诊断标准及反对脂肪水肿的发现（如踝部无袖口征、无皮下增厚、无上下半身比例失调）。纵向评估可包括周径测量、BMI、腰围或腰高比及体成分测量。根据当代肥胖框架，评估还应记录脂肪相关医学并发症、心理负担、活动性及日常活动限制。当诊断或高度怀疑脂肪水肿时，保守脂肪水肿治疗应伴随多学科体重管理。药物疗法或代谢与减重手术可根据当前指南及患者特异性脂肪堆积、并发症、功能负担、治疗反应和偏好考虑；现有手术资格标准部分基于BMI。通过生活方式治疗、药物疗法或减肥手术减重后，对于持续存在的脂肪水肿相关症状和比例失调，可考虑吸脂术。减肥后体形塑形手术可进一步改善特定患者的生活质量和功能。应明确讨论期望：减重可能减少肢体体积，但可能不消除脂肪水肿症状或持续治疗和随访的必要。提出的体重管理和吸脂术排序为临床合成，而非前瞻性验证的治疗算法。直接吸脂术证据主要来自非对照研究，减肥后体形塑形证据为间接而非脂肪水肿特异性。该路径应解释为一组平行和条件性选项，而非通过每项干预的强制性进展。诊断信心、主要症状、脂肪相关疾病、功能限制、先前反应、手术风险及患者优先级决定资格和排序。保守治疗、心理社会支持及肥胖治疗可同时进行；减肥手术、吸脂术及减肥后体形塑形为可选干预，具有不同适应症。治疗成功应基于领域特异性结局前瞻性定义，而非仅体重或肢体体积，相关结局包括脂肪水肿相关疼痛、沉重感、瘀伤、活动性、日常功能、生活质量、肢体体积和比例失调、脂肪相关并发症、不良事件及持续保守治疗需求。共享决策应讨论每项干预的具体目标、替代方案、不确定性、治疗负担及解剖学与症状学结局可能分化的可能性。基线及随访评估应使用相同预定义领域，疼痛可用0-10视觉模拟或数字评分量表，患者相关获益可用验证的淋巴水肿和脂肪水肿患者获益指数（PBI-L），通用工具如SF-36或EQ-5D用于更广泛的生活质量评估。活动性应用可重复的功能测量记录，解剖学变化用标准化周径或体积测量。应纵向追踪体重轨迹、腰围或腰高比、体成分、肥胖相关并发症、压力或手动治疗依赖、不良事件、心理社会困扰及污名。由于可用测量方案异质，且无单一物理测量为确立的诊断或结局金标准，方法及解剖标志应一致报告。从患者角度，成功治疗是实现预先指定的个人相关目标，如疼痛或沉重感有意义减少、活动性改善、生活质量或代谢健康改善、治疗负担减轻，且无不可接受不良事件；肢体形状或体重正常化既非必要也非充分定义成功。

综述方法的局限性（Limitations of the review approach）：本叙述性综述存在方法学局限性。PubMed为主要书目数据库，Embase和Cochrane Library补充检索为针对性而非系统性全面检索。出版物选择涉及作者判断，可能受选择偏倚影响，且可能遗漏仅收录于其他数据库的相关研究。未进行正式偏倚风险评估或定量综合。因此，本文应解释为临床导向的叙述性综合，而非系统性或范围综述，亦非比较有效性评估。

结论（Conclusion）：当前证据支持脂肪水肿与肥胖之间存在临床重要相互作用，但未确立单一因果途径。一个合理模型将区域脂肪组织易感性和扩张与细胞外基质重塑、血管通透性、淋巴应激、缺氧及局部免疫细胞募集联系起来；共病肥胖可能放大其中多个过程。多数分子和组织学发现仍为观察性，提出的启动因素和放大机制应与确立的临床特征区分。诊断评估应在临床基础上识别脂肪水肿，同时将肥胖评估为基于脂肪组织的慢性疾病，而非仅BMI类别。BMI可支持筛查和治疗资格，但需脂肪组织分布、腰围或体成分、医学并发症、功能限制及心理负担以表征个体患者。分阶段跨学科方法可根据主导症状、风险及患者目标，结合保守脂肪水肿治疗、结构化肥胖治疗、自我管理、药物疗法、