《Nutrients》：Impact of N-PEP-12 Supplementation on Attentional Performance and Mental Wellbeing in Healthy Adults with Subjective Cognitive Complaints: A Randomized, Placebo-Controlled Trial
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背景：主观认知抱怨（SCCs）在中年和老年人中常见，可能反映早期认知变化，以及压力、情绪、睡眠和生活质量的改变。N-PEP-12是一种基于肽的营养补充剂，具有潜在的神经保护作用，但关于其对健康成人SCCs益处的证据仍然有限。目的：评估N-PEP-12补充对健康
背景：主观认知抱怨（SCCs）在中年和老年人中常见，可能反映早期认知变化，以及压力、情绪、睡眠和生活质量的改变。N-PEP-12是一种基于肽的营养补充剂，具有潜在的神经保护作用，但关于其对健康成人SCCs益处的证据仍然有限。目的：评估N-PEP-12补充对健康中年和老年人SCCs的注意力、认知功能和心理健康的影响。方法：在这项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验中，276名年龄在50-75岁、有SCCs且无临床显著认知损害的参与者被随机分配到安慰剂组、N-PEP-12 45 mg组或N-PEP-12 90 mg组。在基线和第30、90、180天进行评估。主要结局包括注意力表现测试（Test of Attentional Performance, TAP）指标。次要结局包括WAIS-IV数字广度顺背和倒背、感知压力、情绪、睡眠质量和EQ-5D-5L视觉模拟量表。结果：在联合分析三个主要注意力结局的多变量重复测量模型中，组别与访视的交互作用显著（p = 0.003），访视效应显著（p < 0.001），但治疗组间的主效应不显著（p = 0.133），表明存在时间依赖性治疗效果。这一结果是在敏感性分析人群中获得的，其中缺失值在最不利于活性组的假设下进行了插补。在第90天的探索性终点特定比较中，两个N-PEP-12组在警觉性、注意力遗漏和记忆遗漏方面均表现出比安慰剂组更大的改善，数字广度顺背和倒背评分也有所改善。在随后的非对照扩展阶段，所有参与者均接受活性治疗，最初分配到安慰剂组的参与者在转为N-PEP-12 90 mg后表现出可比的改善。这些观察是探索性的。不良事件不常见且在组间分布相似。结论：N-PEP-12补充与健康中年和老年人主观认知抱怨的注意力、工作记忆和心理健康的改善相关。这些发现支持进一步研究N-PEP-12作为与衰老相关的早期主观认知变化的营养干预措施。
本文发表在《Nutrients》上，研究背景为全球人口老龄化加速，认知健康与心理健康维持日益重要，主观认知抱怨（SCCs）在中年和老年人中常见，可能反映早期认知效率下降，并与压力、情绪、睡眠及生活质量相互影响。N-PEP-12是一种基于肽的营养补充剂，来源于纯化猪脑蛋白，为脑蛋白水解物（Cerebrolysin）的衍生物，在实验和早期临床研究中显示出神经保护作用，但针对健康个体尤其是SCCs人群的证据有限。因此，研究人员开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估N-PEP-12补充对健康中年和老年人SCCs的注意力、认知功能和心理健康的效果。该研究在罗马尼亚克卢日-纳波卡的“RoNeuro”神经科学研究所进行，于2023年至2025年间招募了276名年龄50-75岁、有SCCs但无临床显著认知损害（蒙特利尔认知评估MoCA评分>25）的参与者，随机分配至安慰剂组、N-PEP-12 45 mg组或N-PEP-12 90 mg组。主要结局采用注意力表现测试（TAP）的三个子测试（警觉性、工作记忆、分配注意力），次要结局包括韦氏成人智力量表第四版（WAIS-IV）数字广度顺背和倒背、感知压力量表（PSS）、简明情绪内省量表（BMIS）、睡眠质量量表（SQS）及EQ-5D-5L视觉模拟量表（VAS）。评估在基线、第30天、第90天和第180天进行。第90天后，安慰剂组转为接受N-PEP-12 90 mg，进入非对照扩展阶段至第180天。统计分析采用意向治疗（ITT）和符合方案（PP）人群，缺失数据分别采用成对和列表删除处理，敏感性分析（SA）在非随机缺失（MNAR）框架下对缺失值进行最不利于活性组的插补。主要分析采用多变量非参数重复测量模型，报告基于重抽样的修正ANOVA类型统计量p值。研究结论为：N-PEP-12补充与健康中年和老年人SCCs的注意力、工作记忆和心理健康改善相关，且安全性良好，支持进一步研究其作为早期主观认知变化的营养干预措施。
**主要关键技术方法：** 本研究采用前瞻性随机双盲安慰剂对照设计，样本来源于罗马尼亚克卢日-纳波卡的“RoNeuro”神经科学研究所，共276名参与者。主要评估工具为计算机化注意力表现测试（TAP），次要评估工具包括WAIS-IV数字广度、PSS、BMIS、SQS及EQ-5D-5L VAS。统计分析采用多变量非参数重复测量模型（MANOVA.RM包，10,000次重抽样），敏感性分析在MNAR框架下进行最不利缺失值插补，同时进行ITT和PP分析。
**研究结果：**
**3.1 主要结局**
通过多变量重复测量模型（基于敏感性分析人群，n=276）分析三个主要TAP结局（警觉性、注意力遗漏、记忆遗漏的T分数），发现组别-访视交互作用显著（p = 0.003），访视效应显著（p < 0.001），但治疗组主效应不显著（p = 0.133），表明N-PEP-12存在时间依赖性治疗效果。在ITT人群的第90天探索性比较中，与安慰剂相比，N-PEP-12 45 mg组和90 mg组在警觉性方面均显著改善（Wilcoxon秩和检验，p < 0.001，效应量Cliff's δ分别为0.405和0.446）；在注意力遗漏方面，两个剂量组均显著优于安慰剂（p = 0.005和p = 0.002，δ分别为0.248和0.266）；在记忆遗漏方面，两个剂量组也显著优于安慰剂（p = 0.012和p < 0.001，δ分别为0.219和0.321）。在非对照扩展阶段（第90-180天），最初安慰剂组转为90 mg后，警觉性和记忆遗漏显著改善，但注意力遗漏改善不显著。
**3.2 次要结局**
**3.2.1 WAIS-IV数字广度**
数字广度顺背（DSF）：安慰剂组在第90天表现下降，而两个N-PEP-12组均显著改善，与安慰剂比较差异显著（p < 0.001，δ分别为0.571和0.703）。交叉后，安慰剂转活性组显著改善，与90 mg持续组无差异。敏感性分析显示组别、访视及交互作用均显著（p < 0.001）。
数字广度倒背（DSB）：安慰剂组无显著变化，N-PEP-12组均显著改善（p < 0.001，δ分别为0.408和0.472）。交叉后，安慰剂转活性组显著改善，与90 mg组无差异。敏感性分析显示访视效应（p < 0.001）和交互作用（p = 0.003）显著，组别效应趋向显著（p = 0.082）。
**3.2.2 心理健康与生活质量**
感知压力（PSS）：安慰剂组无显著变化，N-PEP-12组均显著改善（p < 0.001，δ分别为-0.32和-0.412）。交叉后，安慰剂转活性组显著改善。但敏感性分析显示组别、访视及交互作用均不显著。
情绪（BMIS）：安慰剂组评分下降，N-PEP-12组均显著改善（p < 0.001，δ分别为0.389和0.469）。交叉后，安慰剂转活性组显著改善。敏感性分析显示交互作用显著（p < 0.001），但组别和访视主效应不显著。
睡眠质量（SQS）：安慰剂组无显著变化，N-PEP-12组均显著改善（p < 0.001和p = 0.034，δ分别为-0.296和-0.185）。交叉后，安慰剂转活性组显著改善。敏感性分析显示访视效应显著（p = 0.048），但交互作用和组别效应不显著。
健康相关生活质量（EQ-5D-5L VAS）：安慰剂组评分下降，N-PEP-12组均显著改善（p < 0.001，δ分别为0.372和0.334）。交叉后，安慰剂转活性组显著改善，且改善幅度大于90 mg持续组。敏感性分析显示交互作用趋向显著（p = 0.054）。
**3.3 安全性**
共报告20例不良事件，组间分布相似（安慰剂7例，45 mg 8例，90 mg 5例，p = 0.686），均为轻度或中度，无一被评估为与研究药物相关，无严重不良事件或死亡。8例因不良事件退出（安慰剂2例，45 mg 4例，90 mg 2例）。
**讨论部分总结：** 研究人员指出，N-PEP-12补充与认知领域（尤其是注意力和记忆）以及心理健康（情绪、睡眠质量、自我感知健康）的改善相关，且效果在随机化90天内逐渐显现，呈现时间依赖性。主要分析在敏感性分析中仍显著，表明结果稳健。交叉阶段观察到安慰剂组转为活性治疗后的改善，但由于缺乏同期对照组，该阶段仅为探索性描述。研究局限性包括：部分结局基于自我报告，参与者SCCs异质性，缺乏N-PEP-12的人体药代动力学数据，化学组成和批间规范为制造商专有，主要分析模型不提供直接效应量估计，以及第90-180天为非对照扩展。研究结论部分：N-PEP-12补充与健康中年和老年人主观认知抱怨的注意力、工作记忆和多个心理健康方面的改善相关。这些益处在前90天随机安慰剂对照期内逐渐显现，且安全性良好。这些发现表明N-PEP-12可能是支持老龄人群认知功能和整体健康的有前景选择，尤其适用于在出现临床显著损害前经历早期主观认知变化的个体。鉴于当前在类似人群中证据有限，需要进一步研究以确认这些结果并了解长期效果。
