摘要
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是一种基本的代谢辅因子和信号分子，支持氧化还原反应、DNA 修复、染色质调控、应激适应、炎症以及神经元维护。与年龄相关的 NAD+ 下降被认为与大脑衰老和神经退行性疾病有关，但在不同组织和疾病状态下，其因果节点和限制性区室存在差异。烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶 1（NMNAT-1）催化 NAD+ 生物合成的最后一步，是哺乳动物 NMNAT 家族的主要核同工型。直接的人类遗传学证据确立了 NMNAT-1 为遗传性视网膜变性的致病基因，而将内源性 NMNAT-1 与更广泛的大脑衰老或散发性神经退行性变联系起来的证据主要是趋向一致的临床前证据、初步证据或间接证据。除了 NAD+ 合成之外，生化和果蝇研究表明可能存在类似分子伴侣和辅助蛋白质稳态的功能，但内源性哺乳动物 NMNAT-1 可分离的非 NAD+ 依赖功能尚未在体内得到确立。在此，我们回顾了 NMNAT-1 的分子结构、定位和调控，强调对催化性核内 NAD+ 供给、工程化轴突保护、通路邻近的 NAD+ 干预以及推测的非催化保护之间进行细致的区分。我们进一步讨论了 NMNAT-1 功能障碍可能如何导致与衰老相关的基因组不稳定性、神经炎症、突触损伤、视网膜变性、选定的神经退行性模型以及胶质瘤生物学过程。最后，我们评估了针对 NMNAT-1 和 NAD+ 通路的治疗策略，指出目前尚无人体试验确立针对 NMNAT-1 的神经疗法的有效性。因此，一种区室感知且证据分层的观点对于将 NMNAT-1 生物学转化为针对年龄相关神经疾病的干预措施至关重要。
