综述：蜱传病毒生态学趋势：媒介认定、焦点分布与宿主关联

《Viruses》：Trends in Tick-Borne Virus Ecology: Vector Incrimination, Focal Distribution, and Reservoir Associations

　　

蜱类（ticks）是多种对人类致病病毒的显著宿主，这些病毒几乎遍布各大洲。尽管有记载的历史关联表明蜱类与人类病毒性疾病有关，但临床病例报告数量较低，这很可能是因为对这些病原体的认识不足。理解蜱传病毒（tick-borne virus）向人类传播的一个关键特征在于支持其生态维持的自然无脊椎动物和脊椎动物宿主。由于人类在蜱-病毒生命周期中常作为偶然宿主被感染，确定参与维持的相关蜱类和哺乳动物可为预防策略、监测优先事项和诊断检测开发提供依据。本综述旨在涵盖蜱传病毒生态学的常见趋势，包括所涉及蜱种的广泛范围、明确脊椎动物储库（vertebrate reservoir）的不明确作用，以及这些病毒与宿主生态特征密切相关的焦点分布（focal distribution）。研究人员在此还提供了旧大陆（Old World，非洲、亚洲、欧洲）和新大陆（New World，美洲）之间引起人类疾病的主要蜱传病毒示例，强调了初始发现、媒介（vector）和脊椎动物（包括蜱传脑炎病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、严重发热伴血小板减少综合征病毒、科罗拉多蜱热病毒、波瓦桑病毒、哈特兰病毒和波旁病毒）的相似之处。

1. 蜱类作为病毒性疾病媒介的作用
蜱类（ticks）在人类疾病传播中的复杂作用已有数百年记载，从圣经时期拿撒勒地区因咬蝇传播热病的记录，到古埃及文本中关于蝇致盲的描述。17世纪末，随着疟疾（由恶性疟原虫引起）和丝虫病（由班氏吴策线虫引起）等疾病与蚊虫叮咬相关联，人们对这一认识取得了重大进展。其中一项开创性发现是描述由环形泰勒虫（Babesia bigemina，德克萨斯牛热病原体）通过有环牛蜱（Boophilus annulatus，现常称为牛热蜱）传播。自该报告以来的125年间，大量发现涉及蜱类与人类病原体，包括早期关于细菌和原生动物疾病（如回归热（Borrelia hermsii）、东海岸热（Theileria parva）和落基山斑点热（Rickettsia rickettsii）在钝缘蜱属（Ornithodoros）、扇头蜱属（Rhipicephalus）和革蜱属（Dermacentor）物种中的报道，以及近期关于莱姆病（由伯氏疏螺旋体广义种引起）和人类埃立克体病（由埃立克体属物种引起）与肩突硬蜱（Ixodes scapularis）的关联。蜱类与病毒关联的早期报告也出现在这一媒介-病原体发现阶段。在俄罗斯和中欧，鉴定出硬蜱属（Ixodes）物种参与俄罗斯春夏脑炎病毒（现称为蜱传脑炎病毒）的传播，标志着继黄热病毒之后第二种已知虫媒病毒（arbovirus）的描述。在旧大陆发现TBEV与蜱类的关联后不久，科罗拉多蜱热病毒和波瓦桑病毒在北美地理上分离的区域被相继发现。如今，蜱传病毒几乎在所有大洲（南极洲除外）的多种蜱属中均有报道。与由飞行昆虫传播的其他常见虫媒病原体相比，这些相互作用的研究具有独特性，因为蜱类在生理和生态上截然不同。

1.1. 蜱类自然史
蛛形纲（Arachnids）在5亿多年前与昆虫（insects）分化，早于陆地进化。其生理结构与具有翅膀附肢、三体节身体和6条腿的飞行昆虫明显不同。蛛形纲通常以四对腿（8条）、较少体节（2个）以及缺乏触角和翅膀附肢为特征；相反，它们具有如尖牙和爪等特化结构。在蛛形纲内，蜱类（目：蜱螨目）分为两个主要科：硬蜱科（Ixodidae）和软蜱科（Argasidae），通过关键形态学差异（如硬蜱科具有硬质盾板，以及口器的解剖位置）区分。最近，还描述了另外两个古老科（Nuttalliellidae和Khimairidae）。硬蜱科和软蜱科的自然史涉及三个生命阶段（幼虫、若虫和成虫），并且需要从脊椎动物宿主获取血餐才能完成每个发育阶段、繁殖和产卵。整个生命周期可能持续数年，蜱类可以在不进食或与脊椎动物宿主关联的情况下长期存活。宿主搜寻和偏好行为在不同科、属、种甚至不同生命阶段之间存在差异。关于脊椎动物宿主，蜱类通常被归类为单宿主、双宿主或三宿主蜱生命周期。例如，在单宿主生命周期（如环状扇头蜱）中，所有生命阶段均在同一宿主上取食；而在三宿主生命周期（如彩饰花蜱）中，每个活动生命阶段会在不同宿主上取食以完成阶段发育或产卵。脊椎动物宿主的取食不均匀，不同生命阶段有不同的偏好。蜱类可能具有宿主特异性或机会性，并进一步定义为取食某一纲、目甚至属的宿主（如Ixodes marxi偏好松鼠科），或取食广泛的陆生脊椎动物宿主（如蓖子硬蜱）。这些宿主偏好差异也转化为采用不同策略的狩猎行为；例如，璃眼蜱属（Hyalomma）物种利用视觉和化学线索主动跟踪新的血餐宿主，而钝缘蜱属（Ornithodoros）物种则被动地在宿主巢穴或洞穴中等待。这些宿主取食行为还受到其他生态因素（如宿主丰度和多样性）以及环境因素（如媒介和脊椎动物的栖息地适宜性）和季节变化（导致蜱类进入不活动期，称为滞育）的强烈影响。蜱类行为及其与脊椎动物宿主的生态关系不仅影响生命周期，还影响病毒在宿主内的循环和传播。

1.2. 蜱类中的病毒传播
病毒病原体在蜱类与其脊椎动物宿主之间的维持需要两种传播途径：（1）水平传播（horizontal transmission），即蜱类通过取食易感脊椎动物宿主获得或传播病毒；（2）垂直传播（vertical transmission），即病毒通过经卵传递（transovarial，母代到子代）或经期传递（transstadial，幼虫到若虫，若虫到成虫）在蜱类不同生命阶段间传递。尽管引起疾病，但人类通常参与偶然或非主要传播途径，即蜱类感染终末宿主（dead-end host）。在蜱传病毒的情况下，人类被认为是终末宿主，前提是他们在感染期间不会产生显著的长时期病毒血症，或者不会被足够多的共取食蜱类寄生以促进病毒传播给未感染的蜱类。因此，要成为有效的脊椎动物储库（vertebrate reservoir），宿主必须对感染易感，能够扩增和维持病毒足够长的时间以感染未感染的蜱类宿主，并且以足够的丰度和密度存在以支持相关媒介种群。许多蜱传病毒在野生动物中引起快速、短暂的病毒血症，这表明这些脊椎动物可能不具备储库能力，尽管它们是当地蜱类种群的重要宿主。非病毒血症或储库能力不足的宿主已被证明在另一种传播机制——共取食传播（co-feeding transmission）中发挥重要作用，即感染蜱类在共同宿主上取食时，可以将病毒近距离传播给未感染的共取食蜱类。蜱-病毒或脊椎动物-病毒的相互作用进一步受到生态和环境因素的影响，这些因素限制了蜱类活动、易感宿主的密度和丰度。

2. 旧大陆的蜱传病毒
在旧大陆（包括非洲、欧洲和亚洲）的蜱类中，发现循环着多种病毒（图1，表1）。值得注意的是，来自黄病毒科（Flaviviridae）、白纤病毒科（Phenuviridae）、内罗病毒科（Nairoviridae）和正黏病毒科（Orthomyxoviridae）的病毒占人类或动物宿主中许多已鉴定病毒性疾病的比例（表1）。共循环病毒的数量和分布基于报告病例以及感染蜱类或脊椎动物的存在，这可能低估了这些病毒的真实分布以及报告的国家特异性蜱传病毒负担（图1）。许多因素导致这种低估，包括一些国家缺乏报告、检测和认识。蜱传病毒疾病表现通常与神经系统后遗症或出血热相关联，但严重病例报告很少，只有三种病毒每年报告超过1000例人类病例（TBEV、克里米亚-刚果出血热病毒和严重发热伴血小板减少综合征病毒）。正如虫媒病毒常见的情况，这很可能是一个低估，因为大多数人类感染可能是无症状、自限性或未确诊的。此外，旧大陆有许多已知的蜱传病毒可能对人类具有致病潜力，如Eyach病毒、Tribec病毒、Karshi病毒、Batken病毒和Kadam病毒，但缺乏或仅有极少数确诊的临床人类病例报告，这很可能是由于认识不足和诊断偏差。表1重点列出了这些病毒广泛的分布范围，以及基于现场和实验研究已知传播或携带每种病毒的多种蜱种。其中包括来自不同属的硬蜱和软蜱，它们表现出不同的取食行为、狩猎策略和生态偏好。关于这些病毒的储库，目前知之甚少。大多数宿主关联与疾病有关，如非洲猪瘟病毒和奈洛比绵羊病病毒分别与猪科动物（suids，如野猪和家猪）和有蹄类动物（ungulates，如绵羊和山羊）相关。

2.1. 蜱传脑炎病毒
1937年，蜱类与一种脑炎病毒传播相关的发现标志着首次确认蜱类传播的人类病毒感染[春夏流行性脑炎（黄病毒科）]。因此，人们对蜱传病毒生态学和传播的许多理解都基于对现在称为TBEV的病毒的研究。在1890年代至1920年代期间，俄罗斯和中欧报告了病因不明的脑炎性疾病临床表现。直到1940年代，人们才认识到这种疾病是由一种与蜱类媒介全沟硬蜱（Ixodes persulcatus）和蓖子硬蜱（Ixodes ricinus）相关的病毒引起的，这一认识得到了夏季爆发、户外森林工人中高疾病流行率以及俄罗斯现场研究指责这些物种的支持。进一步对蜱类和TBEV地方性动物病循环的研究揭示了蜱传病原体传播的新假说，包括非病毒血症哺乳动物宿主上的共取食传播作用和焦点疾病维持。迄今为止，TBEV包含三种主要亚型（欧洲型、远东型和西伯利亚型），并且最近提出了多种额外亚型。这些亚型在人类中表现出广泛的症状，远东型与严重的神经系统后遗症相关，而欧洲型主要引起无症状或自限性急性发热性疾病。这些亚型的分化被认为与不同硬蜱属物种（persulcatus和ricinus）之间的媒介转换以及在地理上孤立的焦点（中欧和西伯利亚俄罗斯）中的维持有关。TBEV生态学的另一个重要方面是哺乳动物储库的未知贡献。当前报告表明涉及小型啮齿动物物种（姬鼠属、田鼠属和鼩鼱属）。这些宿主中任何一方的确凿证据都缺乏，但突显了一种可能涉及蜱类、小型哺乳动物和茂密森林地区的维持策略。最后，如表1所示，其他蜱种也与TBEV相关，包括嗜群血蜱（Haemaphysalis concinna）和网纹革蜱（Dermacentor reticulatus）。TBEV说明了全北区（Holarctic）循环的蜱传病毒通常具有的焦点性质、多样的媒介能力以及难以捉摸的哺乳动物参与。

2.2. 克里米亚-刚果出血热病毒
在鉴定出TBEV之后，1940年代在重新占领克里米亚半岛地区的苏联士兵中又发现了一种病因不明的疾病。在1940年代至1960年代，整个俄罗斯和保加利亚继续有类似报告，直到该病原体被分离、鉴定并确定为一种布尼亚病毒，与1956年在刚果民主共和国分离的刚果病毒相同。该病毒被重新命名为克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV，内罗病毒科），现被认为是全球范围内分布最广、遗传多样性最高的蜱传病毒。临床疾病与出血热症状相关，重症病例包括血管渗漏、多器官衰竭和休克。传播与蜱叮咬或直接接触感染体液（如动物血液）有关。在中亚、南欧、巴尔干地区、中东和中非均有报告人类病例。值得注意的是，不同的遗传谱系与空间上不同的地方性流行区相关联，这些区域被海洋或山脉等显著地理特征分隔。广泛的地方性流行与璃眼蜱属（Hyalomma）蜱种复合体（如欧亚的亚洲璃眼蜱和非洲的Hyalomma marginatum rufipes）的分布有关。亚洲璃眼蜱（Hy. marginatum）已知耐受多种环境，包括稀树草原和沙漠，能主动叮咬人类，并取食多种小型和大型哺乳动物。其他蜱种也被认为参与地方性动物病维持，包括硬蜱属、革蜱属和扇头蜱属物种，其中摩尔多瓦特别关注一个位于落叶林地区的非典型地方性动物病焦点。实验证据支持CCHFV通过经期传递和经卵传递在这些蜱类中维持，脊椎动物宿主被认为在维持和进化中作用极小。血清学研究表明，家畜是CCHFV循环和风险的敏感哨兵，因为它们被璃眼蜱属蜱类大量寄生，并通过农业实践在感染蜱类和人类之间建立桥梁。实验感染表明，绵羊、野兔和犊牛等哺乳动物出现短期病毒血症且缺乏临床症状，进一步表明病毒维持和向人类传播主要由蜱类宿主驱动。更重要的是，地理上孤立焦点之间病毒远距离迁移的证据可能与国际运输农业宿主有关，这在21世纪显著增加。虽然TBEV代表了一种在森林地区、蜱-小型哺乳动物传播循环中维持的蜱传病毒，但CCHFV在另一种生态位中维持，该生态位以干旱稀树草原/沙漠地区和蜱-有蹄动物传播循环为特征。尽管存在这种生态学区别，但CCHFV出现了共同主题，包括广泛的媒介能力、哺乳动物在病毒扩增中可能有限的参与以及遗传上不同的焦点维持。

2.3. 严重发热伴血小板减少综合征病毒
近几十年来，在东亚地区鉴定出另一种新型布尼亚病毒循环，即严重发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV，白纤病毒科，原名淮阳山病毒，现由ICTV认可为Dabie bandavirus）。2009年在中国，一批病因不明、表现为血小板减少和白细胞减少症的患者被后来确定为一种新型布尼亚病毒，该病毒在长角血蜱（Haemaphysalis longicornis）中循环。虽然长角血蜱（Ha. longicornis）仍然是被指责的主要媒介，但在微小扇头蜱（R. microplus）、龟形花蜱（A. testudinarium）和日本硬蜱（I. nipponensis）中也检测到SFTSV。在中国以外，日本、越南、泰国、柬埔寨、韩国通过病毒阳性蜱类、哺乳动物或临床病例报告了SFTSV。与TBEV类似，SFTSV的孤立地理焦点与遗传上不同的基因型（迄今已有7种）相关，这些基因型在疾病严重程度上存在差异（例如，SFTSV中国病死率：8% vs. 日本：27%）。东亚-澳大利亚迁徙路线上的候鸟被认为参与了蜱类以及随后SFTSV的扩散。由于报告SFTSV循环的区域在地理上如此孤立且分散，多种哺乳动物宿主被怀疑为潜在储库或扩增宿主，包括反刍动物、啮齿动物、家养宠物和刺猬。现场和实验研究支持农业牲畜（尤其是山羊）在中国SFTSV维持中的突出作用。当前假说表明，这些宿主中可能发生因重组事件导致的遗传多样性。SFTSV的研究进一步强调了蜱传病毒生态学中的重要概念，包括候鸟在蜱类和病原体扩散中的作用、多种有能力的蜱类和哺乳动物宿主，以及与地理上孤立基因型相关的临床疾病差异。

3. 新大陆的蜱传病毒
在新大陆（尤其是北美）循环中，已知仅有四种对人类致病的蜱传病毒：科罗拉多蜱热病毒（CTFV，轮状病毒科）、波瓦桑病毒（POWV或DTV，黄病毒科）、哈特兰病毒（HRTV，白纤病毒科）和波旁病毒（BRBV，正黏病毒科）（图2，表2）。尽管中美洲和南美洲有丰富的蚊媒病毒循环，但尽管已知花蜱属（Amblyomma）、扇头蜱属和革蜱属物种普遍存在，人们对这些地区蜱传病毒的负担仍知之甚少。目前对美洲致病毒蜱传病毒的认识依赖于对北美大陆四种循环病毒的了解，这很可能是因为对致命或严重临床病例的识别、对细菌性蜱传病原体检测的强有力认识和支持，以及在以蚊虫为主的热带地区缺乏对蜱类的优先关注。

3.1. 科罗拉多蜱热病毒
科罗拉多蜱热病毒（CTFV）是北美第一个被认识并描述的蜱传病毒，属于科蒂病毒属（Coltivirus）。最初检测于1943年，来自一名科罗拉多州患者的血液。科罗拉多蜱热是一种双相自限性发热性疾病，可发展为致命的血液学和中枢神经系统异常。美国每年报告的人类病例少于15例，其中6个州占病例的80%（怀俄明州、蒙大拿州、犹他州、俄勒冈州、科罗拉多州和爱达荷州）。CTFV的人类流行病学与主要媒介——落基山木蜱（D. andersoni）的地理分布重叠，该蜱种分布于美国落基山脉地区以及加拿大不列颠哥伦比亚省、阿尔伯塔省和萨斯喀彻温省南部。1950年代在科罗拉多州，D. andersoni被指责为主要媒介，CTFV感染率（5-40%）在地方性流行州随时间保持稳定。其他研究也鉴定出CTFV存在于美国西部的其他革蜱属和硬蜱属物种中，但关于它们在病毒维持或传播中的作用知之甚少。参与CTFV的主要脊椎动物宿主是金背地松鼠（Callospermophilus lateralis）。值得注意的是，实验感染的地松鼠被证明在越冬条件下可维持长期病毒血症（<100天）且无临床症状。现场和实验研究还涉及其他脊椎动物宿主，包括花栗鼠、林鼠、野兔、田鼠和其他地松鼠物种，但它们在CTFV传播和维持中的作用尚不清楚。

3.2. 波瓦桑病毒和鹿蜱病毒
1958年，在科罗拉多州发现CTFV十年后，波瓦桑病毒（POWV）从加拿大安大略省北湾地区一例致命儿科病例的脑组织中分离出来。由POWV引起的人类疾病主要影响中枢神经系统，但大多数病例被认为是无症状的或在急性期自限。迄今为止，仅在美国东北部和中西部以及加拿大东南部地区报告了人类病例，大多数病例来自马萨诸塞州、纽约州、明尼苏达州和威斯康星州。与CTFV类似，每年报告的人类POWV病例数量较低，但自2000年以来有所增加。病例增加被推测归因于媒介动态的变化。POWV历史上仅报道于巢栖的硬蜱（I. marxi和I. cookei），这些蜱类很少接触人类，但20世纪末人类主动叮咬的肩突硬蜱（I. scapularis）分布范围扩大，现在已突出显示该蜱种是向人类传播的主要媒介。此外，在肩突硬蜱中鉴定出POWV揭示了两个不同谱系的存在，现在称为POWV谱系1和鹿蜱病毒（deer tick virus, DTV）或POWV谱系2。目前POWV监测和控制的重点是肩突硬蜱，尽管POWV和DTV均已从其他蜱种（包括革蜱属和血蜱属物种）中分离出来。然而，脊椎动物储库的作用仍然未知，已有报道称广泛的森林动物群和中等大小哺乳动物对POWV血清阳性或携带POWV阳性的蜱类。

3.3. 哈特兰病毒和波旁病毒
最近，在北美又发现了两种致病的蜱传病毒，均来自美国中西部地区，并与孤星蜱（Lone Star tick, Amblyomma americanum）相关：哈特兰病毒（HRTV，白纤病毒科）和波旁病毒（BRBV，正黏病毒科）。HRTV和BRBV分别于2009年在密苏里州和2014年在堪萨斯州首次从出现发热性疾病和血液学异常的患者中鉴定出来。迄今为止，HRTV人类病例已在14个州报告，范围覆盖A. americanum的分布区域，而BRBV感染仅在中西部的三个州报告。通过回顾性检测，在纽约州中西部地区以外也发现了这两种病毒的感染。病例报告可能低估了HRTV和BRBV的真实范围，因为在乔治亚州、纽约州、新泽西州、伊利诺伊州、阿拉巴马州和弗吉尼亚州这些已知焦点之外检测到了病毒阳性的A. americanum。由于没有其他蜱种参与HRTV或BRBV传播（除弗吉尼亚州一例BRBV向长角血蜱溢出的报告外），A. americanum的地理分布可能很好地反映了人类风险发生的地点。此外，在缺乏任何已知脊椎动物参与的情况下，白尾鹿（Odocoileus virginianus）结合蜱类监测工作，已成为鉴定HRTV/BRBV循环的关键哨兵宿主。

4. 新大陆中未知致病潜力的蜱传病毒
虽然北美仅有四种蜱传病毒已知引起人类疾病，但在硬蜱和软蜱中已鉴定出多种其他病毒，包括白纤病毒科（Phenuviridae）、内罗病毒科（Nairoviridae）、弹状病毒科（Rhabdoviridae）、呼肠孤病毒科（Sedoreoviridae）和正黏病毒科（Orthomyxoviridae）的成员（表3）。这些病毒通常由几乎只取食一种宿主的蜱类携带，如血蜱属（Haemaphysalis leporispalustris）或硬蜱属（Ixodes dentatus）和兔形目动物（lagomorphs，例如Silverwater病毒、Connecticut病毒、New Minto病毒），或硬蜱属（Ixodes uriae）和海鸟（例如Great Island病毒、Bauline病毒、Hughes病毒）。这些病毒的发现通常是美国东部和加拿大茂密森林地区进行的哺乳动物调查或太平洋沿岸海鸟群落的现场调查结果。例如，Silverwater病毒的发现和鉴定是从雪鞋兔和Haemaphysalis leporispalustris中分离病毒的结果，这些样本是在对波瓦桑病毒生态学进行现场调查期间收集的。由软蜱传播的病毒更加难以捉摸，因为这些蜱类在脊椎动物宿主上取食时间较短，且通常栖息在洞穴或巢穴中，限制了它们与人类活动的接触。例如，在德克萨斯州，从燕子巢穴中收集的Argas cooleyi导致了Sixgun City病毒的发现，而Aransas Bay病毒是在从沿海鸟类巢穴中收集的钝缘蜱属（Ornithodoros capensis）中发现的。由于这些蜱类中的许多并不经常接触或取食人类，其致病性仍然未知。然而，最近的研究已经确定了这些病毒在人类疾病中的潜在作用，例如最近将致命性脑炎病例与孤星病毒（Lone Star virus）感染相关联。这些例子说明了北美地区循环的蜱传病毒的多样性，以及蜱类行为如何限制人类接触，尽管这些病毒可能具有致病性。

5. 结论与未来优先事项
与蜱传病毒相关的公共卫生关注日益增长，这种关注并不局限于任何特定的地理区域、蜱种或储库。虽然本综述涵盖了目前已知引起人类疾病负担的蜱传病毒的媒介关联、分布和脊椎动物宿主参与，但许多重要空白仍然存在，需要进一步理解这些病毒的生态动态。由于与这些病原体相关的蜱属和蜱种范围广泛，每种物种在向人类传播以及在自然循环中的作用对于定义关注的物种至关重要。此外，宿主-病毒动态也尚未得到很好解决，有证据表明不同蜱种驱动特定病毒（如TBEV）的进化，但在更广泛尺度上对物种特异性进化压力知之甚少。这些相互作用不仅可以在蜱宿主中驱动病毒进化，而且这些变化还可以改变对人类的致病性。蜱传病毒的地理上焦点分布也反映了蜱类生态学对地方性动物病维持以及最终疾病传播的重要作用；然而，用于精确定义传播热点的人类诊断和全面监测很少，通常仅在致命人类病例后才进行评估。关于脊椎动物在蜱传病毒传播和循环中的参与，也有许多需要了解，因为迄今为止潜在的储库关联通常基于血清学结果或从少数宿主中分离病毒。血清学阳性和/或自然界中病毒感染的证据并不构成真正的储库或扩增宿主状态，而实验感染有限，因为相关的蜱传病毒宿主是野生动物物种，没有相应的模式生物。随着几乎每年都有多种新型蜱传病毒报告，优先考虑这些问题以进一步阐明这些复杂的生态学并防止蜱传病毒性疾病在人类中持续扩展至关重要。