《Sustainability》：Spatial Patterns and Driving Factors of Low-Altitude Tourism Bases in China: Implications for Sustainable Regional Planning
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背景：沙库巴曲缬沙坦（Sacubitril/valsartan）是射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）指南导向药物治疗（GDMT）的基石，然而关于既往接受心脏再同步化治疗（CRT）的患者在启动血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）后发生逆转重构的数据仍有限
背景：沙库巴曲缬沙坦（Sacubitril/valsartan）是射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）指南导向药物治疗（GDMT）的基石，然而关于既往接受心脏再同步化治疗（CRT）的患者在启动血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）后发生逆转重构的数据仍有限。本研究在一组真实世界CRT治疗后患者队列中评估了启动沙库巴曲缬沙坦后的超声心动图逆转重构，并探讨了治疗时机与重构反应之间的关联。方法：这项单中心回顾性先导研究纳入188例接受CRT治疗且随后启动沙库巴曲缬沙坦的HFrEF患者。研究人员将患者分为早期启动组（CRT后≤12个月，n=112）和晚期启动组（>12个月，n=76）。在基线及启动治疗后约12个月时评估超声心动图参数和功能状态。研究人员使用左心室射血分数（LVEF）、心室容积和临床状态的变化评估逆转重构。采用多变量逻辑回归（Multivariable logistic regression）探索与逆转重构（ΔLVEF ≥ 10%）相关的因素。结果：沙库巴曲缬沙坦治疗与两组患者LVEF、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心房容积（LAV）及纽约心脏协会（NYHA）心功能分级的显著改善相关。早期与晚期启动组之间超声心动图参数的改善幅度相似。在探索性多变量分析中，更早启动ARNI与具有临床意义的逆转重构（ΔLVEF ≥ 10%）相关（OR 6.36，95% CI 1.59–25.50，p=0.009）。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2 inhibitor）治疗也与逆转重构相关（OR 5.76，95% CI 1.86–17.87，p=0.002），而更长的CRT-to-ARNI间隔与较低的反应概率相关（OR 0.77/年，95% CI 0.62–0.96，p=0.018）。将CRT-to-ARNI间隔作为连续变量分析仅显示与逆转重构呈弱相关，而受试者工作特征（ROC）分析未识别出有意义的时域阈值（AUC 0.497）。结论：CRT后启动沙库巴曲缬沙坦与显著的逆转重构相关，包括在CRT植入数年后启动治疗的患者，尽管晚期启动亚组规模有限，且四分位距（4.0–7.0年）以外的治疗间隔代表稀疏。两组之间的绝对超声心动图改善大致相似，ROC分析未识别出有鉴别力的时域阈值（AUC 0.497），表明其鉴别能力不优于随机猜测。探索性多变量分析发现早期启动与具有临床意义的逆转重构之间存在关联，但这一发现未得到有临床意义的时域阈值的支持。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）是心血管疾病的主要死因之一，尽管药物与器械治疗不断进步，但心室进行性重构仍是疾病进展的关键驱动因素。心脏再同步化治疗（CRT）通过恢复心室同步性改善左心室功能，但部分患者即使装置功能正常，仍存在不完全的结构恢复。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），特别是沙库巴曲缬沙坦，已被指南推荐为HFrEF的基石治疗，并与显著逆转重构相关。然而，在已接受CRT的患者中，启动ARNI的时机是否影响逆转重构程度尚不明确。现有研究多聚焦于ARNI治疗与非ARNI治疗的比较，较少关注CRT术后治疗时机的影响。临床实践中，ARNI启动时机受医疗资源可及性、医保政策等因素影响，这为评估治疗时机与心脏重构的关联提供了机会。因此，本研究旨在评估CRT治疗的HFrEF患者启动沙库巴曲缬沙坦后的超声心动图逆转重构，并探索治疗时机与重构反应的关系。论文发表在《Sustainability》。
**主要关键技术方法**
本研究为单中心回顾性先导观察性队列研究（Single-center retrospective pilot study），纳入188例HFrEF患者（LVEF ≤ 40%），均接受CRT治疗并随后启动沙库巴曲缬沙坦。患者来自三级心脏病中心，按照启动时机分为早期（≤12个月，n=112）和晚期（>12个月，n=76）。基线（T0）定义为ARNI启动时，随访（T1）约为12个月（±2个月）。主要终点为LVEF变化（ΔLVEF），次要终点包括LVEDV、LAV、NYHA心功能分级、二尖瓣反流（MR）严重程度、E/A比值及心律失常事件。采用多变量逻辑回归探索与逆转重构（ΔLVEF ≥ 10%）相关的因素，并分析CRT-to-ARNI间隔作为连续变量与重构指标的相关性，同时进行受试者工作特征（ROC）分析寻找时域阈值。
**研究结果**
**3.1 研究人群与基线特征**
共纳入188例患者，早期组112例，晚期组76例。早期组CRT-to-ARNI间隔中位数为1个月（IQR 0–3个月），晚期组为5.5年（IQR 4.0–7.0年）。两组在年龄、性别、心肌病病因、装置类型及有效双心室起搏比例方面具有可比性，但早期组基线LVEF略低、QRS波更宽，NYHA心功能分级分布略有差异，基线MR严重程度也不同。
**3.2 治疗特征**
两组在随访时维持的ARNI剂量分布相似（p=0.219），多数患者接受200 mg/天，其次为100 mg/天和400 mg/天。
**3.3 超声心动图与功能重构**
两组LVEF均显著改善，ΔLVEF幅度相似（p=0.826）。LVEDV和LAV均显著下降，组间差异无统计学意义。MR严重程度降低，早期组中至少改善一个MR等级的比例更高（67.8% vs. 52.6%，p=0.035）。E/A比值在两组中均无明显变化。NYHA心功能分级均改善，改善幅度相似。
**3.4 早期与晚期启动组比较**
LVEF、LVEDV、LAV及NYHA分级的变化在两组间差异无统计学意义。早期组MR改善≥1级的比例高于晚期组（p=0.035）。
**3.5 逆转重构的探索性预测因素**
以ΔLVEF ≥ 5%定义反应者时，168/188例（89.4%）为反应者，多变量逻辑回归显示非缺血性心肌病病因（OR 3.18，95% CI 1.33–8.32，p=0.013）和较高ARNI剂量（200 mg/天：OR 2.97，400 mg/天：OR 4.28）与反应正相关，更长的CRT-to-ARNI间隔与较低反应概率相关（OR 0.78/年，p=0.005）。以ΔLVEF ≥ 10%定义反应者时，86/188例（45.7%）为反应者，早期ARNI启动（OR 6.36，p=0.009）和SGLT2抑制剂治疗（OR 5.76，p=0.002）与反应正相关，CRT-to-ARNI间隔每增加一年反应概率降低（OR 0.77，p=0.018）。ARNI剂量与≥10%反应无显著关联（p=0.076）。
**3.6 心律失常事件**
两组基线心房颤动（AF）和室性心动过速（VT）患病率相似（AF：25.0% vs. 31.6%，p=0.410；VT：7.1% vs. 5.3%，p=0.831）。随访时两组AF（10.7% vs. 7.9%，p=0.695）和VT（1.8% vs. 0.0%，p=0.655）均减少，但组间差异不显著。
**3.7 ARNI启动时机与逆转重构**
CRT-to-ARNI间隔作为连续变量与ΔLVEF呈弱负相关（r = -0.149，p=0.039），与ΔLVEDV无显著相关（r=0.139，p=0.057）。ROC分析未识别出预测ΔLVEF ≥ 10%的有意义时域阈值（AUC 0.497，95% CI 0.424–0.573），最大Youden指数对应间隔1.0年（灵敏度44.2%，特异度62.7%）。
**讨论与结论**
本研究的主要发现是：CRT治疗后启动沙库巴曲缬沙坦与显著的逆转重构相关，包括在CRT植入数年后启动的患者。早期与晚期启动组在LVEF、LVEDV、LAV的绝对改善幅度上大致相似。探索性多变量分析提示早期启动可能与具有临床意义的逆转重构（ΔLVEF ≥ 10%）相关，但该关联基于阈值分析，而连续分析及ROC分析均未识别出有意义的时域阈值，表明“心肌可塑性窗口”的概念在本研究中未得到直接证实。晚期启动组患者尽管长期存在心室功能障碍，但仍观察到功能改善，但该组存在幸存者偏倚，且长间隔患者代表性不足，因此不能解释为延迟启动的临床获益。既往研究一致表明ARNI改善HFrEF患者心室功能，但关于治疗时机对CRT受体影响的数据有限。本研究在真实世界队列中扩展了这些观察，并指出治疗时机的探索性分析应被视为假设生成。局限性包括单中心回顾性设计、非随机分组、基线差异、未校正的混杂因素、CRT-to-ARNI间隔分布不均（晚期组集中在4.0–7.0年）、缺乏ARNI启动前CRT重构轨迹的纵向数据、心律失常事件描述性解释、以及ARNI剂量与重构关系的不一致性。
**结论**：在CRT治疗的HFrEF患者中，启动沙库巴曲缬沙坦与显著的逆转重构和功能状态改善相关，包括在CRT植入数年后启动的患者。更长的CRT-to-ARNI间隔由较小且分布不均的亚组代表，限制了长间隔重构模式的解释。早期与晚期启动组的绝对超声心动图改善大致相似。探索性多变量分析发现早期启动与更高概率的临床有意义逆转重构（ΔLVEF ≥ 10%）相关，但该关联基于阈值分析，而连续分析及ROC评估未识别出有临床意义的时域阈值。总体而言，这些发现描述了不同CRT-to-ARNI间隔下启动沙库巴曲缬沙坦后观察到的逆转重构。需要更大规模、更均衡的前瞻性研究来确定治疗时机是否与逆转重构及长期结局的差异相关。
