综述：慢性疾病中的衰老修复机制记忆：修复失败成为器官功能障碍持续存在的根本原因

《Ageing Research Reviews》：Senescent repair memory in chronic disease: failed resolution as a driver of persistent organ dysfunction

　　

摘要

慢性疾病在初始损伤消退后仍可能持续发展，这表明受损组织可能保留了修复失败的特征。本文中的“衰老修复记忆”是指一种组织状态：在此状态下，短暂的修复相关衰老过程未能解决，而是由持续的衰老细胞、改变的分泌和代谢程序、缺陷的免疫清除机制、表观遗传稳态以及空间生态位相互作用所维持。一旦这种状态超出适应性修复的窗口期，即使原始损伤减轻，它仍可能持续引起炎症、纤维化和功能衰退。本文探讨了修复失败如何导致慢性肾病、心血管疾病、肺纤维化、代谢性肝病、神经退行性疾病和骨关节炎。在肾病、肺纤维化和代谢性肝病方面的证据最为确凿；而心血管疾病和骨关节炎的支持主要基于实验或关联研究，将其应用于神经退行性疾病的证据尚较为间接。“衰老修复记忆”并非作为一种新的分子途径或普遍适用于所有慢性疾病的解释，而是一个可验证的框架，用于探讨未解决的衰老现象的持续性、维持机制、空间组织和功能后果。通过区分适应性修复和维持疾病的衰老过程，这一视角可能为分阶段和特定组织的生物标志物及干预措施的开发提供线索。

引言

慢性疾病通常被认为是持续有害刺激的累积结果，然而即使在初始诱因减弱、消除或得到临床控制后，许多器官仍在继续恶化（Martin等人，2024年；Yeh等人，2024年）。这种损伤与病情进展之间的分离在急性肾损伤、心肌梗死、上皮肺损伤、代谢性肝损伤和软骨创伤后尤为明显，因为在这些情况下，修复程序可能在结构损伤本应愈合后依然活跃（Muto等人，2024年；Tsukui等人，2024年）。如今，衰老的广泛特征（如细胞衰老、慢性炎症、线粒体功能障碍、巨自噬受损和菌群失调）被视为一相互关联的网络，而不再是一系列独立的退行性过程（López-Otín等人，2023年；Guo等人，2022年）。这种网络视角很重要，因为衰老细胞是活跃的信号节点，能够重塑邻近细胞、细胞外基质和免疫状态（Huang等人，2022年；Wang等人，2024a年）。

本文将慢性疾病的进展视为组织修复失败的后果，即由短暂损伤引发的衰老过程超出了其生理作用而持续存在。我们将“衰老修复记忆”定义为一种自我维持的组织状态：在这种状态下，未解决的衰老细胞及其分泌和代谢特性、免疫相互作用以及空间微环境保留了先前损伤的功能后果。“记忆”一词在这里是操作性的，指的是组织系统层面的生物信息持续性，而不是指某个具体的储存分子或新发现的分子途径。其应用需要满足六个关联特征：可证明的细胞特异性衰老过程、在预定适应性修复窗口期之后的持续性、可识别的维持机制、细胞类型或空间背景、与器官功能障碍的功能耦合，以及在机制上匹配的干扰后至少部分可逆性。相比之下，完全由持续损伤、基质积累或炎症组织引起的慢性重塑不符合这一定义。因此，该框架将已建立的机制组织成一个可验证的组织层面模型，而不是将所有慢性重塑都称为“记忆”。

为了将这一定义转化为时间序列，修复记忆模型可以被视为四个相互关联的阶段。首先，损伤会诱导一个短暂的衰老过程，限制受损细胞的扩散并通过依赖环境的分泌反应协调修复；成功的修复会清除或使衰老细胞失活，恢复代谢、免疫和间质的稳态。当衰老细胞的清除、代谢恢复、免疫监视、表观遗传重置或生态位重塑失败时，该过程会超出预期的修复周期持续存在。随后，衰老细胞、免疫细胞、间质细胞和细胞外基质之间的相互作用会稳定一个维持器官功能障碍的空间有序生态位。只有当这些特征共同存在并对衰老相关部分或修复维持部分的选择性干扰作出反应时，“衰老修复记忆”才得以维持。当主要非衰老驱动因素得到控制、组织表型完全恢复正常，或者选择性针对衰老的干扰改变了标记物但未改善结构或功能时，该模型就会被削弱或否定。

从这种角度来看，该模型解释了看似矛盾的现象：衰老既能促进发育、伤口修复和肿瘤抑制，又能引发慢性炎症、纤维化和器官衰退（Huang等人，2022年；Nakano和Johmura，2025年）。初始反应本身并不具有病理性质；其后果取决于持续时间、细胞背景和修复效果（Martin等人，2024年；Majewska和Krizhanovsky，2025年）。当不完全清除或反复的应激使衰老过程与维持组织功能障碍的代谢、免疫、表观遗传和空间反馈机制耦合时，持续的衰老就会变得具有致病性。这种从适应性修复衰老到病理性修复记忆的转变在图1中进行了总结。

章节片段

概念框架：从短暂衰老到修复记忆

基于这一序列，细胞衰老的病理意义不仅取决于其存在，还取决于相关的修复过程是否得到解决。衰老修复记忆假说提出了三个相互关联的观点：首先，当急性衰老受到时间限制时，它可能是具有适应性的；其次，当修复功能结束后 aging 过程仍然持续存在时，可能导致慢性病理；第三，这种持续性是由代谢、免疫、表观遗传和空间反馈机制维持的。

稳定衰老修复记忆的机制

代谢应激是使修复相关衰老转变为持续疾病状态的主要因素。营养过剩、缺氧、线粒体功能障碍、氧化还原失衡和脂质过氧化会不断强化DNA损伤反应和炎症信号传导（López-Otín等人，2023年；Wei等人，2025年）。在糖尿病、肥胖症、慢性肾病和代谢性肝病中，衰老细胞不是暴露于短暂损伤，而是反复的代谢刺激下

验证修复记忆模型的疾病背景

根据这些共同标准，不同器官中关于衰老修复记忆的证据存在显著差异，应对其进行分级而非一概而论。在本文中，根据五个方面评估支持力度：在预期修复周期之后的时间持续性、细胞类型特异性的衰老证据、与疾病相关生态位的空间关联、维持机制的机制证据以及选择性干扰后的功能改善。

生物标志物、实验模型和操作性证据标准

上述疾病比较表明，要准确识别衰老修复记忆，需要能够捕捉细胞身份、衰老状态、代谢固定、免疫保留和空间组织的生物标志物（Suryadevara等人，2024年；McCallion等人，2024年）。像p16、p21、SA-β-半乳糖苷酶或γ-H2AX这样的单一标志物是有用的起点，但在复杂组织中无法区分适应性修复衰老和病理记忆（Wang等人，2024a年；Suryadevara等人，2024年）

治疗和临床应用

这些证据原则直接指向了一个治疗方向：治疗应针对组织无法从损伤诱导的衰老过程中恢复的状态，而不仅仅是衰老本身（McHugh等人，2025年；Ogrodnik等人，2024年）。清除衰老细胞的疗法（senolytics）可以去除衰老细胞，而调整衰老相关信号通路的疗法（senomorphics）可以抑制有害的SASP蛋白，但不一定能够消除衰老细胞（McHugh等人，2025年；Zheng等人，2024年）。如果组织修复没有得到恢复，这两种方法都是不够的（Martin等人，2024年；Mylonas等人）

未来展望

这些转化挑战决定了下一步的研究重点。现在应该从关联研究转向对该模型的直接测试。核心问题不再是简单地确定慢性疾病中是否存在衰老细胞，而是衰老过程何时、何地以及为何无法解决（Martin等人，2024年；Suryadevara等人，2024年；Ogrodnik等人，2024年）。这需要纵向采样、空间映射、单细胞多组学研究以及对免疫清除机制的干预。

结论

总体而言，本文的证据表明，衰老不应仅仅被视为衰老的标志或需要从慢性疾病组织中清除的病理细胞状态。衰老修复记忆模型提供了更具体的解释：当正常的短暂修复过程无法终止，并被代谢应激、免疫保留、染色质状态和空间生态位结构所稳定时，衰老会变得最具破坏性。这一概念有助于...

缩写

4-HNE，4-羟基壬烯醛；AhR，芳烃受体；AKI，急性肾损伤；AMPK，AMP激活的蛋白质激酶；APOE4/4，载脂蛋白E ε4/ε4基因型；AT2，2型肺泡；ATP，三磷酸腺苷；BCL-2，B细胞淋巴瘤2；BCL-xL，大型B细胞淋巴瘤；CAR T细胞，嵌合抗原受体T细胞；CD8⁺ T细胞，8阳性分化簇T细胞；CD47，47分化簇；cGAS-STING，环GMP-AMP合成酶–干扰素基因刺激物；CKAP4...

贡献

H.Hu和R.Ji负责文献收集与评估、手稿起草及图表制作。J. Hu设计了综述框架，监督整个工作并对手稿进行了严格修改。所有作者都阅读并批准了最终版手稿。

关于手稿编写过程中使用的人工智能和人工智能辅助技术的声明

作者声明，在手稿编写过程中未使用任何人工智能或人工智能辅助技术。

资助

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号82300767，资助对象为J.Hu）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

图1、图2和图3是用BioRender.com制作的。

机构审查委员会声明

不适用。

知情同意声明

不适用。

Hongtu Hu|Rui Ji|Jijia Hu

武汉大学人民医院肾病科，中国湖北省武汉市解放路238号，430060