风味 - 营养学习是促进还是防止饮食诱导性肥胖？个体条件化能力的差异可预测大鼠对体重增加的抵抗力

《Appetite》：Does flavor-nutrient learning promote or protect against diet-induced obesity? Individual differences in conditionability predict resistance to weight gain in rats.

　　

摘要：风味 - 营养学习（FNL）是指学习食物风味与餐后或餐中由口腔后营养感知产生的奖励性食欲信号之间的关联。在啮齿类模型中，FNL 可靠地产生强烈的风味偏好并增加与营养配对的风味摄入量，这暗示 FNL 是现代环境中一种推测性的致肥胖影响因素。然而，关于 FNL 在饮食诱导肥胖中起因果作用的证据尚不明确。我们先前表明，高脂/高糖饮食下的体重增加程度与更强的 FNL 反应相关，但因果方向尚不清楚。本文报道了三项实验，旨在调查在肥胖发生前，FNL“可条件性”的个体差异是否与易肥胖性相关。两项比较选择性培育的易肥胖与抗肥胖品系的实验发现，FNL 无品系差异。第三项在瘦型远交系大鼠中的研究评估了 FNL 的基线个体差异是否能前瞻性地预测自助餐厅饮食下的体重增加。出乎意料的是，显示出对营养配对风味摄入量学习增加最强的大鼠，在切换到自助餐厅饮食后体重增加最少，这表明 FNL 能防止体重增加。事实上，FNL 的个体差异在测量千卡摄入量之外解释了自助餐厅体重增加方差的一部分，暗示 FNL 在适应性调节对能量摄入的代谢反应中具有功能。总体而言，几项研究现已表明，易肥胖性的个体差异与 FNL 呈正相关、无相关或负相关，这呼吁对食欲如何影响摄入和能量平衡采取更细致的观点。

引言
食物选择、餐食大小和餐食模式受到食物感官特性与其摄食后营养和代谢影响之间学习关联的强烈影响。通过这种风味 - 营养学习（以下简称"FNL"）过程，食物的风味成为一种巴甫洛夫条件刺激（CS），与口腔后营养感知产生的非条件刺激（US）相关联，导致风味评价的条件性改变。

在啮齿类模型中研究 FNL 的大量工作采用了 Sclafani 开创的“电子食管”方法（例如，Elizalde & Sclafani, 1990; Lucas & Sclafani, 1989; Sclafani & Nissenbaum, 1988），该方法使得能够实验性控制风味 - 营养关系，不受营养素本身味觉的混淆。动物接受训练：一种风味（CS+）伴随胃内（IG）营养输注，另一种（CS-）风味伴随 IG 水。在 CS+ 风味训练中，如同普通餐食一样，由口腔后营养感知产生并刺激中枢奖励回路的外周信号被称为食欲信号。与结束餐食的饱腹信号（胃扩张、CCK、GLP-1 等）相反，食欲信号是积极的、前馈信号，增加摄入量并增强 CS+ 风味评价（Sclafani, 2013; Sclafani et al., 2026; Zukerman et al., 2013）。

对 CS+ 风味的行为反应的即时（非条件）和随后（条件）改变至少包括三种食欲效应（参见 Berthoud et al., 2021; Myers, 2018 的综述）。1) 即时食欲效应见于当 CS+ 训练内产生的口腔后食欲信号刺激该训练内的摄入量时。2) 条件性接受效应见于随后的 CS+ 训练中，当摄入率从一开始就更高时。3) 最后，可靠地观察到条件性偏好效应，即在训练后，动物在双瓶选择中强烈偏好 CS+ 风味而非 CS-。重要的是，在训练后，条件性 CS+ 接受和偏好效应甚至在风味不再伴随营养输注时也是明显的，因为它们反映了风味与奖励性食欲信号之间学习的关联。在本文中，术语风味 - 营养学习（FNL）统指这三种行为改变，尽管它们可能在食物摄入和能量平衡中 individually 扮演不同的角色。

FNL 的一个显著属性是，这三种食欲效应都在短期内通过引导食物选择（条件性偏好）和增加餐食大小（即时食欲和条件性接受）促进热量摄入增加。这些反应有助于觅食动物最大化能量摄入，但在现代致肥胖环境中可能促进过度消费。然而，FNL 是否实际作用于促进长期能量正平衡和体重增加从未被明确确立。一些早期的“电子食管”研究提供了混合的支持（Sclafani & Nissenbaum, 1988; Sclafani et al., 1996）。其他研究表明 FNL 可能防止体重增加，因为当风味 - 营养关系不一致时大鼠体重增加更多（Warwick & Schiffman, 1991）。因此，尽管充分证据表明 FNL 增加短期能量摄入（Berthoud et al., 2021; Myers, 2018; Sclafani, 2013），但 FNL 是否在饮食诱导肥胖中起作用远不清楚。

我们先前报道了初步证据，表明饮食诱导肥胖与对 FNL 的敏感性呈正相关（Wald & Myers, 2015）。当饲喂致肥胖的高脂、高糖（HFHS）饮食时，体重增加最多的大鼠随后显示出比体重增加较少的大鼠更强的 FNL。但这种关联并未确立因果方向。FNL“可条件性”的差异可能是易肥胖性的既定因素，也可能是长期摄入更多 HFHS 饮食的影响结果。

该问题因注意到唯一另一项已发表的将 FNL 与饮食诱导肥胖联系起来的啮齿类研究（Woods et al. 2016）观察到肥胖大鼠 FNL 受损，这与 Wald & Myers (2015) 的发现相反而进一步复杂化。这些不同结果可能源于重要的程序差异，因为 Woods 等（2016）使用了一种替代的 FNL 方案，最初由 Warwick & Weingarten (1994) 开发，不涉及 IG 营养输注。相反，CS+ 和 CS- 风味在相似适口性但不同能量密度的载体溶液中被消耗（即 CS+ 在葡萄糖中，CS- 在稀释葡萄糖 + 糖精中）。这种“口服训练”方案，我们在我们实验室的一些研究中也成功使用过（Palframan & Myers, 2016），因其技术简单而受到重视，但这两种方法产生的 FNL 反应中可能存在重要但尚未被认识到的差异。

我们先前发现（Wald & Myers, 2015）与 Woods 等（2016）之间显然矛盾的结果至少表明，FNL 与肥胖之间的联系是复杂的，需要进一步调查。最终测试 FNL 因果促进肥胖的假设需要针对 FNL 具有高特异性的功能获得或丢失操纵，并在相对较长时间内测试实验性增强或减弱 FNL 是否增加或防止体重增加。由于 FNL 的底层神经回路尚未完全表征，在缺乏具有高功能特异性的验证方法的情况下，目前的实验寻求与因果假设一致或不一致的佐证证据。这些实验基于以下原理：如果 FNL 确实在饮食诱导肥胖中起因果作用，则预期在暴露于任何致肥胖饮食之前测量的 FNL 个体差异将与不同的易肥胖性相关。因此，目前的实验首先使用了选择性培育的易肥胖（OP）和抗肥胖（OR）大鼠品系，并在暴露于任何致肥胖饮食之前评估 FNL。实验 1 使用 IG 训练（参照 Wald & Myers, 2015），实验 2 使用口服训练（参照 Woods et al., 2016）。如果已知易肥胖（但实际上未肥胖）的选择性培育大鼠表现出更强的 FNL，那将是支持 FNL 作为致肥胖风险因素的佐证证据。

实验 3 进一步调查了对 FNL 的敏感性是否赋予易肥胖性或抵抗力，通过测试一大群远交系大鼠来确定 FNL 的个体差异是否能前瞻性地预测随后的体重增加。一大群远交系 Sprague-Dawley 大鼠最初在给予长期暴露于致肥胖自助餐厅饮食之前接受 FNL 敏感性评估，以确定最初显示出更强或更弱 FNL 反应的大鼠是否获得不同数量的体重。

片段
实验 1
实验 1 旨在测试选择性培育的易肥胖与抗肥胖大鼠在暴露于任何致肥胖饮食之前，在青年成年期测试时是否显示对 FNL 的差异敏感性。使用了 Levin DIO 和 DR 品系的大鼠（最初源自 Sprague-Dawley 背景，Levin et al., 1997），尽管这里使用"OP"和"OR"的命名（Vollbrecht et al., 2015）来传达当在暴露于任何致肥胖饮食之前研究时，两个品系是

实验 2
实验 2 也调查了易肥胖和抗肥胖大鼠是否表现出 FNL 的既定差异，使用与 Woods 等（2016）中使用的口服训练方案。由于唯一两项已发表的关于 FNL 和饮食诱导肥胖的啮齿类研究使用了不同的 FNL 方案，在不同训练方法中找到一致或不一致的结果可能有助于了解这两种实验方案是否真正依赖于相同的神经行为机制。

在实验 3 中
为了进一步调查 FNL 是否在饮食诱导肥胖中起因果作用，实验 3 旨在确定 FNL 的固有个体差异是否能前瞻性地预测随后的体重增加。一大群青年成年雌性大鼠（远交系 Sprague-Dawley）使用口服训练方法在几个 FNL 指标上进行了筛选。然后所有大鼠被切换到一种适口的、高能量的自助餐厅饮食，包括随意进食的饲料加上各种适口的

总体讨论
这些实验解决了风味 - 营养学习与饮食诱导肥胖之间的推定联系，建立在先前工作的基础上，先前工作表明在肥胖发生后既有增强又有受损的 FNL 反应（Wald & Myers, 2015; Woods et al., 2016）。目前的实验都基于以下前提：可条件性的个体差异可能有助于识别 FNL 与体重之间的功能关系。巴甫洛夫条件反射的其他领域（厌恶、恐惧、评价性

研究数据
包含分析代码和输出（JASP）的数据文件副本将在发布后可在 https://osf.io/p5h6z 获取。

关于生成式 AI 使用的声明
本文由作者使用其自身的有机大脑撰写。手稿的任何部分都不是由 AI 生成的（可能由出版商的 AI 校对和页面排版工具引入的更改除外，这些更改超出了作者的控制范围）。本文旨在由使用自身智力能力的有形、有感知能力的存在者阅读、解释和讨论。

利益冲突声明
作者声明在本工作中无利益冲突，无论是财务上还是其他方面。

动物实验伦理声明
对于此处报告的所有实验，动物程序均经巴克内尔大学 IACUC 批准，并按照 NIH 实验室动物护理和使用指南第 8 版执行。

资金
本研究由巴克内尔大学机构资金支持，未接受外部财务或非财务支持。

利益冲突声明
作者声明在本工作中无利益冲突，无论是财务上还是其他方面。

致谢
本文是受邀投稿，与在 2025 年 SSIB 会议上获得 Hoebel 创意奖有关。我想表达我诚挚的感激之情，特别是感谢我从导师 Tim Cannon（斯克兰顿大学）、Ted Hall（杜克大学）和 Tony Sclafani（布鲁克林学院 -CUNY）那里获得的杰出训练和指导，感谢我的科学大姐 Susie Swithers 和 Karen Ackroff 的支持，以及感谢许多朋友、合作者和非正式的
Kevin P. Myers