综述：高强度甜味剂对生殖系统的影响：从青春期启动到月经健康：人类和动物证据的综合综述

《International Journal of Women's Health》：Effect of High Intensity Sweeteners on the Reproductive System: From the Onset of Puberty to Menstrual Health: A Comprehensive Review of Human and Animal Evidence

　　

摘要
引言 高强度甜味剂（High-Intensity Sweeteners，HISs）作为无热量糖替代品被广泛消费，尤其在育龄期女孩和女性中。尽管获得监管批准，但越来越多的证据表明其潜在的内分泌干扰特性可能对女性生殖健康产生负面影响。
目的 本叙述性综述综合了关于人工甜味剂（Artificial Sweeteners，AS）对青春期启动和月经健康潜在病理影响的人类和动物证据，同时阐明其潜在生物学机制。
方法 研究人员在PubMed、Scopus、Web of Science和Embase中进行了截至2025年的结构化文献检索，优先考虑2015年以来的研究。纳入标准要求对非妊娠、非哺乳期女性或相关动物模型中的AS暴露和生殖终点进行定量测量。共主题性综合了17项研究（12项动物研究，5项人类研究）。
结果 长期暴露于AS（特别是阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精和安赛蜜-K）通过成分依赖性和发育时间依赖性机制破坏女性生殖生理。这些机制包括：（1）通过下调Kiss1抑制下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPG轴）；（2）卵巢线粒体功能障碍、氧化应激和卵泡闭锁；（3）通过破坏肠道雌激素代谢组（estrobolome）降低肠道微生物产生的雌激素。重要的是，这些效应通常独立于体重或代谢变化发生。人类数据已将母体和青春期前AS消费与早发性乳房发育、月经不规律和青春期速率改变联系起来，尤其在TAS1R2/TAS1R3多态性携带者中。值得注意的是，并非所有甜味剂都构成相同风险：阿德万甜和甘草甜素表现出中性或保护性特征。
结论 人工甜味剂可能并非无害，尤其是在超过可接受每日摄入量（Acceptable Daily Intake，ADI）时，它们可能作为生物活性内分泌干扰物发挥作用。然而，鉴于当前证据多来自动物研究和有限的人类观察性数据，需要进一步设计良好的人类研究来确认这些关联并阐明其临床意义。
通俗语言摘要
为何开展本研究 高强度甜味剂被育龄期女性广泛用作无糖替代品，以控制体重和血糖。然而，它们对女性生殖健康（包括青春期、月经周期和生育能力）的可能影响受到有限关注。本综述旨在检验这些广泛消费的添加剂是否可能干扰生殖激素和卵巢功能。
研究人员所做与发现 本叙述性综述总结了截至2025年发表的59项人类和动物研究的证据。研究结果表明，高强度甜味剂可能通过三种核心病理机制影响女性生殖健康：下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）的破坏、卵巢氧化应激增加和卵泡损伤，以及通过肠道雌激素代谢组（estrobolome）介导的肠道菌群相关雌激素耗竭。一些研究报告称，即使在当前监管限值内的剂量下也会出现这些效应。这种分子层面的破坏可能损害卵泡生成和卵巢类固醇生成，从而增加月经功能障碍、生育能力下降和卵巢早衰的风险。重要的是，观察到的生殖效应并非总能由体重或代谢变化解释。人类证据还将母体和围青春期暴露与早期乳房发育和月经不规律联系起来。
这些结果的启示 这些发现表明，高强度甜味剂可能并非生物学惰性，并可能通过多种途径影响生殖内分泌健康。由于这些产品常在敏感生命阶段被消费，需要进一步开展纵向人类研究。在获得更强有力的证据之前，对青春期女孩和育龄期女性采取预防性措施可能是合适的。

**引言**
高强度甜味剂（High-Intensity Sweeteners，HISs）作为低热量或无热量糖替代品，被广泛应用于食品、饮料和药品中。常见种类包括阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精、安赛蜜钾（Ace-K）、纽甜和阿德万甜，均获美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构批准。尽管被标榜为控制体重和血糖管理的“健康”替代品，其使用在全球激增，尤其女性群体中。然而，新证据挑战了这一认知，权威综述将其视为潜在的多系统干扰物，且生殖风险被低估。育龄期女性（15–49岁）是HISs的最大消费群体之一，常受身体形象和体重管理目标驱动。这一生命阶段表现为动态激素波动、代谢敏感性及对环境内分泌干扰物的易感性。新证据表明，人工甜味剂（Artificial Sweeteners，AS）暴露可能干扰关键生殖过程，包括青春期时机和月经周期，可能增加多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）、无排卵和生育力低下等风险。尽管广泛使用，主要卫生机构（如世界卫生组织）的安全评估中生殖健康终点仍未被充分纳入。当前研究主要聚焦于代谢结局（如肥胖、糖尿病、心血管疾病），忽略了性别特异性生殖结局，这一缺口在近期综述中日益被承认。人类研究多为观察性且极少单独针对非妊娠、非哺乳期女性，导致结果混杂或稀释。动物模型显示，阿斯巴甜和三氯蔗糖等HISs可诱导氧化应激、动情周期紊乱及肠道菌群组成改变。关键机制假说涉及AS诱导的肠道菌群失调，可能增强微生物β-葡萄糖醛酸酶活性，导致雌激素再激活和内分泌干扰。本叙述性综述旨在整合人类观察性发现与动物机制证据，评估HISs对女性生殖系统的病理潜力，具体目标包括：（i）识别AS暴露与生殖功能障碍之间的一致关联；（ii）阐明包括肠道菌群-性腺轴破坏在内的生物学通路；（iii）定义易感暴露窗口；（iv）提出研究及监管日程以保障女性生殖健康。综述重点纳入截至2025年的同行评议文献，优先考虑2015年以来的研究，并按主题结构组织：（i）HISs与青春期发育；（ii）HISs与月经/排卵功能障碍；（iii）机制：HPG轴破坏、氧化应激和肠道-生殖轴；（iv）对未来研究和政策的启示。

**方法**
- **研究设计与范围**：本文为一项主题性叙述综述，旨在整合人类和临床前模型中从青春期发育到月经周期性的女性生殖健康方面AS的病理效应证据。叙述综述允许对异质性证据进行批判性解释、机制整合及概念空白识别，特别适用于膳食化合物内分泌干扰的探索性和多因素性质。
- **检索策略与信息源**：使用PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science Core Collection、Embase和Google Scholar进行结构化文献检索，并交叉检索近期综述和关键原始研究的参考文献列表。检索采用受控词汇（MeSH术语、Emtree）和自由文本关键词的组合，核心检索字符串围绕三个概念块构建：（1）甜味剂；（2）女性生殖结局；（3）研究设计/人群。时间限制为截至2025年6月，重点为2015年以来的研究，仅考虑英文文章。
- **纳入与排除标准**：纳入标准包括：人群为非妊娠、非哺乳期育龄期女性（人类：15–49岁；青春期前女孩：6–14岁）或雌性啮齿类/豚鼠成体或生殖阶段；暴露为明确的人工/非营养性甜味剂；结局包括人类（初潮年龄、月经周期规律性、PCOS诊断、卵巢储备标志物等）和动物（动情周期、卵泡形态、卵巢重量、激素水平、氧化应激或HPG轴分子标志物）资料；研究设计为观察性（队列、横断面）和实验性（随机、对照）人类研究，以及有明确剂量和暴露持续时间的对照临床前研究。排除标准包括：仅聚焦于妊娠、哺乳、妊娠期糖尿病或出生结局的研究；综述、社论、评论、病例报告或会议摘要；含甜味剂-药物联合干预或暴露量化不清的研究；存在不可修复方法学缺陷的文章。共识别/筛选59条记录，其中17项研究符合纳入标准（12项动物研究，5项人类研究）。鉴于综述的叙述性，未进行统计元分析，而是按主题组织发现并进行生物合理性、跨物种一致性和机制连贯性的批判性评估。

**结果**
**潜在病理机制概述**：新证据表明，长期规律摄入非营养性高强度甜味剂（AS，包括阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精和安赛蜜-K）可能通过多种相互关联的病理性通路对女性生殖系统产生有害效应。这些效应在关键生命阶段（从围青春期发育到成年月经调节）显现，主要介导途径包括：（1）下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的神经内分泌破坏；（2）卵巢氧化应激和卵泡损伤的诱导；（3）菌群失调驱动的雌激素代谢改变。这些机制的汇聚可能导致青春期延迟、月经不规律及生育潜力降低。
**HPG轴破坏**：HPG轴是生殖成熟和周期性的中枢调节回路。实验数据一致表明，围青春期暴露于AS（特别是阿斯巴甜和安赛蜜-K）会干扰下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲式分泌，进而抑制垂体黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的释放。在雌性Wistar大鼠中，阿斯巴甜给药（40 mg/kg/天）显著延迟阴道开口（青春期启动的替代标志）并扰乱动情周期，与血清雌二醇和LH浓度降低相关。类似地，小鼠围青春期暴露于安赛蜜-K抑制了下丘脑Kiss1基因表达（GnRH神经元的关键上游调节因子），从而损害青春期时机。这些神经内分泌扰动进一步与下丘脑氧化应激和低度炎症相关，可能永久改变生殖激素反馈回路的设定点。
**卵巢氧化应激与卵泡生成障碍**：除中枢失调外，AS直接靶向卵巢组织，诱导线粒体功能障碍并升高活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）水平，压倒内源性抗氧化防御。在小鼠模型研究中，糖精和阿斯巴甜显著增加卵巢丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平（脂质过氧化标志物），同时耗竭谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GPx）。这种氧化还原失衡触发颗粒细胞凋亡和卵泡闭锁，最终减少卵巢储备和排卵能力。值得注意的是，三氯蔗糖被证明可激活大鼠卵巢中的ROS/JNK凋亡通路，导致卵泡和黄体结构紊乱。重要的是，抗氧化剂（如槲皮素或维生素E）的联合给药可部分逆转这些有害效应，强调了氧化应激在AS介导的卵巢毒性中的因果作用。
**肠道菌群失调与雌激素代谢组介导的内分泌破坏**：第三条较新阐明的通路涉及AS诱导的肠道微生物生态改变，间接调节系统性性激素稳态。非营养性甜味剂（尤其是三氯蔗糖和糖精）在上消化道未被完全吸收，到达结肠后选择性抑制或促进特定细菌类群。这种菌群失调扰乱了“雌激素代谢组”（estrobolome），即编码β-葡萄糖醛酸酶等酶类的肠道微生物基因集合，这些酶对雌激素代谢物进行去结合以进行肠肝循环。在小鼠和女性中，AS消费与微生物β-葡萄糖醛酸酶活性降低相关，导致雌激素粪便排泄加速，进而降低循环雌二醇水平。在一项针对美国育龄期女性的横断面分析中，频繁AS饮料摄入与肠道菌群多样性改变及少经症患病率增加相关，提示微生物菌群失调与月经功能障碍之间的功能联系。此外，啮齿类研究证实，三氯蔗糖诱导的乳酸杆菌和拟杆菌属种群变化直接降低血清雌二醇并影响动情规律性。
**整合证据**：表1和表2分别综合了临床前模型和人类队列的关键发现，揭示了高强度甜味剂对女性生殖结局（从青春期启动到月经健康）的化合物特异性、发育时间依赖性和机制上不同的效应。慢性暴露于阿斯巴甜（围青春期）与青春期延迟标志物及人类队列中初潮年龄提前相关；而安赛蜜钾（Ace-K）与流行病学研究中乳房发育提前及小鼠模型中动情周期破坏相关。生殖毒性常独立于代谢改变发生：多项临床前研究报道了显著的卵巢功能障碍（卵泡闭锁、血清雌二醇降低、类固醇生成受损），但体重、脂肪量或热量摄入无变化。发育易感性进一步细化风险：产前和哺乳期AS暴露可永久改变后代HPG轴设定点，而围青春期窗口（啮齿类出生后21–42天；人类8–14岁）即使是低剂量暴露也与青春期节奏改变相关。人类队列数据表明，围青春期NNS消费与乳房发育提前相关，尤其在TAS1R2/TAS1R3甜味受体基因特定多态性携带者中。此外，某些甜味剂（如甘草甜素）通过重塑肠道微生物群（富集双歧杆菌和乳酸杆菌）抑制GnRH脉冲频率并延迟中枢性性早熟；阿德万甜则因代谢转化有限，在超生理剂量下也无生殖毒性。新证据还提示，生殖组织中甜味受体（T1R2/T1R3）的异位表达是AS介导破坏的直接管道：在围青春期雌性豚鼠中，一个月暴露于糖精钠或瑞鲍迪苷A显著上调卵巢和子宫中的T1R2/T1R3表达，伴随雌二醇和孕酮谱紊乱及卵巢受体表达改变。此外，AS的生殖影响延伸至围受孕期：在肥胖妊娠小鼠中，受孕前和妊娠期联合暴露于阿斯巴甜和甜菊糖苷显著降低生育指数（妊娠率、产仔数、着床点），涉及氧化应激和代谢-生殖串扰失调。最后，人类流行病学信号与实验合理性一致：多个人群队列中，孕期母亲NNS摄入与女儿青春期提前持续相关，且这些关联获得来自AS暴露改变脂肪因子信号及TAS1R2变异携带者易感性增加的数据支持。总体而言，慢性暴露于高强度甜味剂（即使剂量在或低于已建立的可接受每日摄入量）通过化合物特异性机制（包括HPG轴抑制、卵巢线粒体功能障碍和肠道菌群诱导的雌激素耗竭）破坏女性生殖生理，导致青春期时机改变和月经不规律，这些效应常独立于体重或代谢变化。

**讨论**
本综述旨在评估高强度甜味剂（HISs）在从青春期成熟到月经规律性的整个生命阶段中对女性生殖健康是否存在可测量的风险。综合人类观察性研究和对照临床前模型的证据，分析揭示了一致模式：长期暴露于非营养性甜味剂与神经内分泌破坏、卵巢功能障碍和肠道菌群介导的激素失衡相关，即使在无肥胖或代谢综合征的情况下。这些效应是化合物特异性、发育时间依赖性的，并受宿主因素（如遗传背景和基线微生物生态）调节。多种生物学通路的汇聚标志着一个范式转变：HISs不再被视为惰性替代品，而是能够与内源性信号系统相互作用的生物活性膳食分子。这一重新评估的核心是发现功能性T1R2/T1R3甜味受体在口腔外组织（包括卵巢、子宫和下丘脑）中的表达。在豚鼠模型中，围青春期暴露于糖精钠或瑞鲍迪苷A上调了生殖器官中T1R2/T1R3的表达，导致雌二醇和孕酮信号改变，提示甜味剂可能通过受体介导通路直接干扰局部类固醇生成。同样，在老龄小鼠中，糖精和瑞鲍迪苷A通过相同的异位受体轴扰乱卵巢周期，证实该机制在发育程序化之外持续至成年。这挑战了生殖毒性需要系统性代谢功能障碍的长期假设，并将甜味受体定位为内分泌干扰的新靶点。肠道-生殖轴进一步放大了这一风险：非营养性甜味剂（如三氯蔗糖和糖精）诱导菌群失调，降低微生物β-葡萄糖醛酸酶活性，加速粪便雌激素排泄，导致与少经症和生育力低下相关的低雌激素状态。人类数据证实了这一点：在育龄期女性中，频繁AS消费与肠道菌群多样性改变和月经不规律相关，即使在调整BMI后。此外，孕期母亲摄入通过表观遗传或微生物遗传机制编程后代代谢和青春期时机，如安赛蜜暴露母鼠后代中持续存在的HPG轴改变所证明。值得注意的是，这些效应并非合成化合物独有；即使是“天然”甜味剂（如甜菊糖苷）在肥胖妊娠小鼠中与阿斯巴甜联合消费时也可能损害生育力，可能通过协同氧化应激，凸显“天然”标签并不保证生殖安全。然而，科学文献并非完全一致：一些随机对照试验报告非营养性甜味剂对健康成人肠道菌群组成或代谢健康无显著影响，部分临床前模型在监管批准剂量下显示最小生殖效应。这种差异可能源于方法学异质性（特别是甜味剂配方、暴露持续时间、动物品系和基础饮食）。例如，三氯蔗糖损害ICR小鼠胰岛素敏感性和卵泡生成，但其他研究使用不同品系或较短暴露时间可能错过这些微妙的、菌群依赖的效应。此外，人类研究常依赖自我报告摄入量，低估实际暴露并稀释关联。缺乏大多数年龄组中的纵向月经周期追踪进一步限制了关于排卵功能的因果推断。总之，证据权重表明，HISs可通过直接（受体介导）、间接（菌群依赖）和发育（表观遗传）通路充当内分泌干扰物。尽管并非所有化合物构成相同风险（阿德万甜和甘草甜素看似良性或保护性），但普遍安全的假设已不再成立。本综述的方法学优势在于特意分离非妊娠、非哺乳期女性和非妊娠动物模型，最小化妊娠相关生理的混杂，并区分甜味剂类别，避免将不同化学化合物混为一谈的错误。局限性包括：人类证据基础仍主要为观察性，依赖自我报告膳食摄入和回顾性青春期评估，易受回忆偏倚和错误分类影响；反向因果关系无法完全排除；多数临床前研究使用单一化合物固定剂量，未能反映真实世界中多种甜味剂同时消费的模式；遗传易感性（如TAS1R2/TAS1R3多态性）在动物模型中很少被考虑；关键生殖终点（如详细月经周期追踪、黄体期长度或排卵确认）在人类队列中报告不足。

**结论**
综合证据挑战了高强度甜味剂（HISs）生殖惰性的长期假设。慢性暴露（即使在监管可接受每日摄入量限值内）可通过化合物特异性、发育时间依赖性和多系统机制（包括HPG轴抑制、卵巢线粒体功能障碍、异位甜味受体激活和肠道菌群介导的雌激素耗竭）破坏女性生殖生理。这些效应表现为青春期启动改变、月经不规律和卵巢储备减少，常独立于脂肪量或代谢状态。尽管并非所有甜味剂赋予相同风险（阿德万甜和甘草甜素看似良性或保护性），但将非营养性甜味剂归类为育龄期女性“安全”的笼统做法在科学上已不再站得住脚。鉴于全球使用率高达30%–45%（非妊娠、非哺乳期女性）以及围青春期和受孕前窗口的易感性，应采取预防性方法。未来研究必须优先考虑前瞻性队列研究，采用客观暴露生物标志物、每日周期监测和整合组学分析，以阐明基因-环境相互作用并为个性化膳食指导提供依据。在获得此类证据之前，临床医生和公共卫生机构在向女性和青春期女孩提供建议时应承认HISs的潜在生殖风险。