使用fNIRS进行肌萎缩侧索硬化症认知评估中的任务诱发前额叶血流动力学

《Brain Sciences》：Task-Evoked Prefrontal Hemodynamics During Cognitive Assessment in Amyotrophic Lateral Sclerosis Using fNIRS

　　

背景/目标：肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种进行性神经退行性疾病，其运动外表现（包括涉及额叶皮质系统的认知功能障碍）正日益受到关注。常规临床评估主要基于行为学指标，可能无法捕捉支撑认知功能的神经系统的细微改变。这项初步研究检测了可穿戴功能性近红外光谱（functional near-infrared spectroscopy, fNIRS）是否能在King-Devick任务（King-Devick Task, KDT）——一种快速动眼数字命名任务，涉及视觉扫描、注意力、处理速度和口头反应生成——期间检测到任务诱发的前额叶血流动力学差异。方法：十六名参与者，包括七名ALS患者和九名年龄匹配的健康对照（healthy controls, HC），完成了四个难度递增的KDT条件，同时记录前额叶皮质活动。结果：随着任务难度增加，所有参与者的反应时间变慢，而准确性保持不变，且两组间的行为表现无显著差异。前额叶氧合血红蛋白（oxygenated hemoglobin, HbO）反应在所有前额叶光极上随任务难度增加而增加，支持任务诱发的皮质参与。相比之下，去氧血红蛋白（deoxygenated hemoglobin, HbR）反应在左背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）显示出组特异性模式：ALS患者在难度条件下表现出逐渐增加的HbR反应，而HC则表现出相对稳定的反应，组间差异在较高难度水平出现。结论：这些发现表明ALS中存在保存的行为表现与改变的前额叶血流动力学调节之间的分离。观察到的HbR模式可能反映了皮质募集、神经血管耦合、氧摄取、血管反应性或在认知-运动需求增加时皮质资源分配效率的差异。因此，可穿戴fNIRS可以通过揭示仅从行为表现指标中不明显的任务诱发神经改变，来补充行为评估。

**研究背景与问题**
肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种进行性神经退行性疾病，传统上被视为运动神经元病，但近年来越来越多证据表明其涉及额叶皮质系统的认知和行为改变，包括执行功能、注意力、处理速度、语言和行为调节缺陷。常规临床评估工具（如Edinburgh认知和行为ALS筛查量表、ALS功能评定量表修订版）主要依赖行为表现和功能状态，无法直接测量支撑认知的神经活动，因此在行为表现尚可时可能遗漏皮质的细微变化。功能性近红外光谱（functional near-infrared spectroscopy, fNIRS）作为一种非侵入、可穿戴的神经影像技术，可监测任务诱发的皮质血流动力学反应，且便携、耐受自然测试环境，适合在临床情境中评估认知负荷。King-Devick任务（King-Devick Task, KDT）是一种快速动眼数字命名任务，涉及视觉扫描、注意力、处理速度和口头反应，可与fNIRS结合探测ALS患者的认知-运动功能。然而，既往研究仅在单次总血红蛋白输出层面分析，且未区分氧合血红蛋白（oxygenated hemoglobin, HbO）和去氧血红蛋白（deoxygenated hemoglobin, HbR），也未将KDT四个条件作为难度参数处理。本研究旨在利用可穿戴fNIRS，在行为表现匹配的条件下，分别分析HbO和HbR，并检验组别与难度的交互作用，以评估ALS患者是否存在任务诱发的前额叶血流动力学改变。

**研究方法**
研究人员招募了16名参与者，包括7名ALS患者（平均年龄61.43岁，5名男性）和9名年龄匹配的健康对照（healthy controls, HC；平均年龄59.00岁，2名男性），所有参与者均来自坦普尔大学路易斯·卡茨医学院机构审查委员会批准的方案。排除标准包括ALS-CBS评分低于17、无法看清视觉提示、癫痫病史及无法理解或说英语。ALS组通过ALSFRS-R和ALS-CBS评分评估运动与认知特征。实验采用KDT，包含一个练习卡和四个难度递增的测试条件，参与者需尽可能快地从左到右逐行读出数字，自动语音记录系统用于验证准确性。fNIRS数据采集使用fNIR Imager 2000S系统（fNIR Devices, LLC），前额叶光极阵列包含4个光源和10个探测器，共16个测量位置，光源-探测器间距2.5 cm，双波长730 nm和850 nm。数据预处理包括低通滤波（0.1 Hz）、滑动窗口运动伪影剔除（SMAR）及基于变异系数的信号质量评估，最终7%的光极-条件观测被剔除（ALS组5.4%，HC组8.3%）。使用修正的Beer-Lambert定律将光密度转换为HbO和HbR浓度变化，以条件1的前5秒为共同参考区间。统计分析采用线性混合效应模型，固定效应为组别（ALS vs. HC）、条件（难度1-4）及其交互作用，随机截距为参与者，并针对16个光极进行错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。

**研究结果**
**行为表现**：反应时间（response time, RT）存在显著的条件主效应（F_3,42 = 78.01, p < 0.0001, η_p² = 0.85），表明RT随难度增加而延长，但组别主效应和组别×条件交互作用均不显著。所有参与者在所有条件下均达到100%准确性，无组间差异。
**fNIRS发现**：
- **HbO**：所有16个光极均观察到显著的条件主效应（经FDR校正），表明HbO随KDT难度增加而一致上升，且组别主效应和交互作用均不显著，提示两组对任务难度的HbO反应类似。
- **HbR**：在光极2（对应左背外侧前额叶皮层，DLPFC）观察到显著的组别×条件交互作用（F_3,41.1 = 8.29, p < 0.001, η_p² = 0.38；FDR校正后q < 0.005）。ALS组在条件1至条件4中HbR逐渐升高（条件1 vs. 条件2: F_1,41.1 = 11.80, p < 0.05; 条件1 vs. 条件3: F_1,41.1 = 15.53, p < 0.005; 条件1 vs. 条件4: F_1,41.1 = 27.71, p < 0.0001），而HC组内无显著差异。组间比较显示，在条件2、3和4下，ALS组HbR显著高于HC组（条件2: F_1,24.7 = 7.97, p < 0.05; 条件3: F_1,24.7 = 11.21, p < 0.05; 条件4: F_1,24.7 = 17.73, p < 0.005）。这一模式表明，尽管行为表现相似，ALS患者在左DLPFC存在HbR调节异常。

**讨论与结论**
本研究揭示了行为表现与皮质生理之间的分离：ALS患者虽然维持了与HC相当的行为表现，但左DLPFC的HbR反应随难度增加而显著上升，而HC则保持稳定。这种HbR增加可能反映了神经血管耦合、氧摄取、血管反应性或皮质资源分配效率的差异，而非单纯的神经活动增强。DLPFC参与执行控制、注意力调节和工作记忆，其HbR异常可能提示ALS患者额叶皮质系统在持续认知-运动协调中更易受影响。另一种可能性是ALS中神经血管耦合本身发生改变，导致即便行为完整，血流动力学反应仍异常。KDT的标准形式（无间断、难度递增）本身即为累积负荷设计，组间差异不能由疲劳或时间效应解释，且口语输出、运动等混杂因素因组间行为表现无差异而被排除。研究局限性包括样本量小、性别不平衡、条件顺序固定未随机、未测量言语/延髓/眼动功能、仅覆盖前额叶、缺乏全身生理信号记录等。结论指出，可穿戴fNIRS可以补充常规行为评估，揭示仅凭表现指标无法发现的神经改变，但需要更大样本、性别平衡和纵向研究来验证其临床效用。
**研究结论翻译**：这项初步研究使用可穿戴fNIRS调查了ALS患者在KDT期间的任务诱发前额叶血流动力学反应。尽管ALS患者在任务难度增加时保持了与HC相当的行为表现，但fNIRS揭示了左DLPFC的HbR反应改变，提示保存的任务表现可能伴随着前额叶血流动力学调节的异常。这些初步发现突显了ALS中行为表现与任务诱发皮质生理之间的分离。因此，可穿戴fNIRS可以通过揭示仅从表现测量中不明显的神经改变，来补充常规临床和行为评估。需要更大规模、性别平衡和纵向的研究来确定前额叶血流动力学标志物能否支持对ALS认知-运动功能、疾病进展和治疗相关变化的敏感监测。