综述：线粒体功能障碍与内质网应激在慢性疼痛中的作用

《Brain Sciences》：Mitochondrial Dysfunction and Endoplasmic Reticulum Stress in Chronic Pain

　　

慢性疼痛是一个全球性的重大健康负担，目前的疗法往往难以有效治疗，且常提供不完全的缓解并可能引起全身性副作用。作为真核细胞中的关键细胞器，线粒体促进ATP合成，并作为钙稳态和凋亡的关键调节因子。证据表明，线粒体功能障碍不仅是创伤的结果，更是疼痛变为持续性的根本因素。另一方面，内质网（ER）不仅是细胞的结构组分，还是一个多功能细胞器，负责蛋白质质量控制（包括折叠和降解），以及脂质生成和钙信号传导。ER功能障碍是多种病理（如心血管疾病、癌症和神经退行性疾病）的主要驱动因素。该细胞器执行其重要功能的能力严格依赖于足够的ATP水平。由于线粒体和ER功能通过钙交换、ATP依赖性蛋白稳态、氧化应激以及线粒体相关内质网膜（MAMs）紧密相互联系，它们的功能障碍可能共同作用，放大伤害性感觉敏化和疼痛慢性化。在本综述中，研究人员总结了当前将线粒体功能障碍、ER应激和ER-线粒体串扰与慢性疼痛发病机制联系起来的证据，并探讨了它们作为治疗靶点的潜力。

1. 引言
疼痛被描述为一种与真实或可能组织损伤相关或模拟其效应的令人痛苦的感觉和情绪事件。急性疼痛作为身体伤害的重要预警信号，而慢性疼痛在初始保护功能结束后长期存在，或无明显原因出现。慢性疼痛通常定义为持续超过3个月，是一种反复发作或持续存在的状况，超出标准恢复期[1]。慢性疼痛在女性、年龄较大的儿童和青少年以及社会经济弱势群体中更为常见[2]。慢性疼痛通常表现为广泛且弥漫的状况，常伴有多种躯体和心理症状。这些合并症通常包括持续疲劳、睡眠障碍、认知挑战（如记忆或注意力问题）以及情绪低落，全球25-35%的成年人受到影响[3]。
中枢敏化是驱动大多数慢性疼痛状况的基本机制，其特征是神经系统内可测量的功能适应[4]。其核心是，该过程代表了一种转变，即疼痛的主要驱动因素从外周组织损伤转向中枢神经系统内的病理变化[5]。向慢性疼痛状态的转变通常由局部和全身性炎症机制介导。证据表明，改变的细胞因子谱增强了外周伤害感受器的敏感性，有效降低了其激活阈值，并促进了持续疼痛信号传导[3,5,6]。假设皮质重组重塑了感觉运动皮层，导致更广泛和普遍化的疼痛体验[7]。此外，慢性疼痛患者常形成适应不良的“疼痛记忆”。在这种状态下，与恐惧或预期损伤相关的运动即使在没有实际伤害性输入的情况下也能触发疼痛反应，这可能显著加剧或延长慢性疼痛周期[8]。
线粒体是调节ATP生成、钙稳态、氧化还原信号、凋亡和神经元存活的关键细胞器[9,10]。线粒体在口腔炎症性疾病的发病机制和治疗靶向中至关重要，强调了它们在细胞机制中的重要作用[11]。线粒体参与不仅阐明了疾病进展的分子基础，也为新治疗策略开辟了途径[12]。
线粒体完整性常受损，结构异常在涉及口腔炎症的状况中很常见[13]，如牙周炎、牙髓炎、口腔癌、放射性骨坏死和干燥综合征[14]。线粒体电子传递链（mETC）是一系列五个分子复合物，电子通过其传递并生成ATP。研究表明，每个mETC复合物的缺陷可能促进慢性疼痛的发展和维持。所有五个复合物的抑制剂均减弱了TNF-α和PKCε诱导的炎症性疼痛行为[15,16]。越来越多的证据表明，线粒体功能障碍是细胞应激的主要驱动因素，也是外周神经损伤后炎症性和慢性疼痛病因学的关键因素[15,17,18]。这些发现支持线粒体功能障碍作为慢性疼痛发展和维持的重要机制。
内质网（ER）是一种多功能细胞器，参与蛋白质折叠和降解、脂质合成和钙储存[19]。ER膜与外核膜的连续性创建了两者之间的结构联系，由调节ER形状和核孔复合物形成的共享蛋白质支持[20]。这些接触位点对于协调通路和维持细胞完整性至关重要。虽然囊泡和信号传导处理长距离通讯，但膜接触位点提供了一个更直接的界面，加深了细胞区室的整合。细胞器间通讯的一个突出且特征明确的例子是在线粒体相关内质网膜（MAMs）处发现。这些代表了一个专门用于线粒体相互作用的光滑ER的特定子域。因此，MAMs参与多种生理过程，从Ca²⁺信号传导和脂质代谢到线粒体分裂和炎症小体组装的调节[21,22,23]。
粗糙ER是细胞分泌和膜结合蛋白合成和修饰的主要场所，监督从初始折叠到糖基化和降解的过程。同时，光滑ER作为脂质代谢和Ca²⁺稳态的中枢。这些多样化职责的关键性质确保任何显著的ER损伤都会转化为严重的细胞损伤或细胞死亡。ER功能障碍可能是灾难性的，可能导致细胞死亡。当蛋白质分泌或降解失败时，未折叠或错误折叠的蛋白质在腔内积累。这些分子缺陷是ER储存疾病的标志[24]。ER蛋白稳态由严格的质量控制过滤器维持，该过滤器将功能性蛋白质输出到高尔基体，同时降解那些错误折叠的蛋白质。应激诱导的蛋白质聚集可能绕过此过滤器，启动未折叠蛋白反应（UPR）——一系列旨在减轻细胞损伤的信号通路。如果这种适应性反应未能解决潜在应激，UPR从细胞保护作用转变为促凋亡作用，导致不可逆的细胞死亡[25,26]。这些能量密集型过程由ATP驱动，ATP不仅作为通用燃料，而且特别用于控制ER信号传导和蛋白稳态的广泛蛋白质磷酸化。
因此，更深入地理解慢性疼痛中线粒体功能障碍和ER应激的精确分子机制至关重要。阐明这些通路对于开发新型、高效的镇痛干预措施至关重要。尽管线粒体功能障碍和ER应激已被认为与慢性疼痛有关，但它们常被作为独立机制研究。重要问题仍然存在：这些细胞器反应是启动还是维持慢性疼痛？它们在不同细胞类型和疾病阶段的影响如何不同？以及ER和线粒体通讯如何促进神经元敏化和神经炎症？此外，来自人类慢性疼痛的直接证据仍然有限。因此，本综述旨在整合关于线粒体功能障碍、ER应激及其串扰的当前证据，特别强调线粒体相关内质网膜，并评估这些相互连接的通路如何促进疼痛慢性化，并可能为未来治疗策略提供信息。
本综述通过将线粒体功能障碍、ER应激和ER-线粒体串扰整合到一个统一的慢性疼痛状况的细胞器-应激框架中而区别于其他研究。它进一步将这些机制与治疗策略联系起来，同时解决细胞类型特异性、疾病阶段、递送限制和人类证据稀缺的问题。本综述强调线粒体功能障碍和ER应激不是独立过程，而是它们相互作用的反馈可能驱动疼痛持续和慢性化。
文献检索与筛选
使用PubMed、Web of Science和Google Scholar进行了叙述性文献检索，时间跨度为2000年至2026年。检索词包括“慢性疼痛”、“神经病理性疼痛”、“炎症性疼痛”、“线粒体功能障碍”、“线粒体生物能量学”、“线粒体自噬”、“内质网应激”、“未折叠蛋白反应”、“ER-线粒体串扰”和“线粒体相关内质网膜”的组合。识别了以英文发表的原创研究文章和综述，重点强调了直接检查慢性疼痛中线粒体功能障碍、ER应激或它们相互作用的机制研究。由于这是一篇叙述性综述，未进行荟萃分析。

2. 慢性疼痛中的线粒体功能障碍
线粒体作为细胞的主要能量转换器，占总ATP生成的90%以上。由于神经组织的特殊代谢需求，线粒体稳态是神经元健康和神经系统功能的关键决定因素[27]。鉴于线粒体在调节钙缓冲、氧化还原信号和凋亡通路中的核心作用，它们代表了神经系统的一个关键脆弱点。这些多面性线粒体相互作用的破坏是神经元功能障碍的有效驱动因素[28]。线粒体在维持神经元完整性中的关键作用通过以下事实得到强调：其功能障碍是许多神经病理学的公认基石，尤其是在慢性神经退行性变领域[28,29]。
新出现的证据将线粒体功能障碍确定为慢性疼痛发病机制中的主要驱动因素，其中生物能量衰竭促进了中枢敏化的初始发展和后续维持[27,28,30,31]。线粒体损伤作为慢性疼痛的多模式驱动因素；除了直接破坏神经元膜电位和活力外，它还通过招募神经炎症通路和激活驻留免疫细胞来加剧疼痛信号的维持[32]。线粒体损伤越来越被认为是慢性疼痛的全身性驱动因素，其中外周代谢缺陷提供了一个病理框架，促进了从急性到持续超敏反应的转变[33,34]。
线粒体代表了一个多面的细胞器网络，对细胞生存不可或缺，控制着关键稳态功能，如能量转换、线粒体活性氧（ROS）的调节和钙稳态的维持[35]。线粒体的生理功能通过一个精细的动态平衡来维持，该平衡由一个复杂的层级质量控制系统控制，以保持线粒体健康和网络稳定性[36]。线粒体质量控制任何阶段的损伤都会导致功能下降，通常表现为线粒体DNA（mtDNA）泄漏、形态碎片化和线粒体膜电位（MMP）的丧失[27,37]。这些集体缺陷代表了一个统一的病理状态，是各种状况的中心驱动因素，尤其是慢性疼痛。
线粒体氧化能力和抗氧化反应表现出显著的性别二态性。生理上，与男性相比，女性维持更高的基线MnSOD和GSH抗氧化酶活性[38]。性别依赖性细胞特异性关键地形塑了线粒体在疼痛发病机制中的参与。虽然男性神经病理性疼痛主要由小胶质细胞mtROS–NLRP3信号轴介导[35,39]，但女性疼痛表型通常依赖于T细胞和星形胶质细胞——例如女性骨癌疼痛中Drp1依赖的星形胶质细胞线粒体分裂[38,40,41]。尽管如此，这种二分法是复杂的，女性DRG神经元在特定神经病理性背景下表现出更高的生物能量脆弱性和mtROS积累[41,42]。最终，这些不同的生物学特征严重影响线粒体靶向治疗的结果。

2.1. 线粒体功能障碍在慢性疼痛中的参与
慢性疼痛以多种临床形式表现，由各种复杂机制驱动。线粒体对于维持神经元稳态至关重要，因为它们调节基本代谢过程，并通过氧化磷酸化（OxPhos）以ATP形式产生能量。除能量产生外，线粒体是多种细胞活动的基本调节因子，包括维持钙稳态、调节离子通道动力学和协调活性氧信号传导[43]。这些线粒体功能的破坏与慢性疼痛的发展密切相关。在临床环境中，近70%被诊断患有遗传性线粒体疾病的个体报告经历慢性疼痛[44]。新兴研究强调线粒体功能障碍是该领域的核心参与者，证明线粒体衰竭如何通过多个阶段破坏细胞稳态来触发或增强疼痛信号的持续性。在生理条件下，线粒体释放O₂^?·；缺氧条件由于线粒体抑制而加剧O₂^?·的释放。线粒体通常通过呼吸链传递电子以产生水和ATP。该电子传递链因缺氧而受阻，导致电子泄漏。这种电子泄漏产生O₂^?·，导致α-酮戊二酸的氧化脱羧，并随后抑制其辅因子脯氨酰羟化酶结构域-2（PHD2）。PHD2通过其羟化促进缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的蛋白酶体降解[45]。
先前的研究已证明线粒体功能障碍和线粒体ROS的产生是阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病发展的关键因素[46,47,48]。新出现的证据表明，线粒体功能障碍/功能亢进与多种疼痛状况（包括炎症性疼痛和神经病理性疼痛）之间存在强相关性[27,28]。近年来，线粒体在疼痛中的作用已在许多疼痛模型中得到阐明。TG来源的线粒体移植到神经元中显著减轻了炎症诱导的口面部疼痛[49]。对外周神经损伤模型的大量研究已确定线粒体功能障碍是维持慢性疼痛的关键因素。外周神经损伤后，线粒体缺陷在疼痛通路的关键节点（如脊髓背角）中显现，表明细胞能量衰竭与中枢敏化有关[42]。作为代谢中心，线粒体在多个层面调节神经元功能。在初级传入神经元中，不间断的ATP生成对疼痛维持至关重要。具体而言，在HIV相关疼痛模型中，破坏mETC的任何五个复合物都会诱导ATP依赖性镇痛，突出了慢性伤害感受的能量需求[15]。来自三叉神经痛患者的临床数据显示，在血清样本中测量到线粒体呼吸链功能的代偿性过度活跃[50]。相反，最近使用三叉神经痛模型的研究发现，三叉神经节内NAD⁺/NADH比率显著下降。这种代谢失衡通过补充NAD⁺前体烟酰胺核苷成功纠正，该前体通过激活NAD⁺依赖性去乙酰化酶SIRT1恢复了线粒体效率并减轻了疼痛[51]。
大量临床前研究已建立感觉神经元内线粒体功能障碍（特别是ATP合成减少）与啮齿动物模型（尤其是化疗诱导的神经病变）中慢性疼痛持续性之间的联系[52,53]。此外，线粒体蛋白ATPSc-KMT已被确定为该过程的关键调节因子。作为一种赖氨酸特异性甲基转移酶，它甲基化ATP合酶的c亚基，从而调节OxPhos活性并促进向慢性疼痛的转变[54]。有趣的是，感觉神经元OxPhos在暂时性炎症发作期间经历特定适应；这种疼痛的成功解决似乎依赖于巨噬细胞向感觉神经元的主动线粒体转移[55]。线粒体是ROS的主要来源，ROS是神经病理性疼痛初始发展和长期维持的关键贡献者[56]。
最近一项研究报道，在TMJ-OA疼痛大鼠模型4周时，涉及ROS产生（Nox1、Nox4和Cyp1a1）、线粒体生物发生和能量转换（Ppargc1a/Pgc-1α、Slc25a4/Ant1）以及能量代谢（Slc2a4/Glut4、Cpt1b、Pfkm）的关键基因显著上调。这些上调与能量和ATP产生、钙通量、氧化应激以及对机械刺激的反应相关的生物学过程增强相关。在TMJ-OA的较晚时间点（12周），观察到能量相关生物学过程的显著下降，具体影响细胞呼吸、氧化呼吸链复合物组装以及整体电子传递链功能。下调的通路包括OxPhos、TCA循环、糖酵解/糖异生、脂肪酸降解和线粒体自噬。研究还揭示了与线粒体自噬、线粒体膜转运、线粒体动力学和呼吸链复合物相关的基因表达下降[57]。这些发现表明，施加于TMJ的异常机械应力可能损害软骨细胞线粒体功能，从而影响细胞能量代谢。在三叉神经炎症压缩口面部疼痛小鼠模型中，脑干和皮质中的线粒体功能均受损[58]。
线粒体功能障碍也涉及炎症性疼痛小鼠模型。炎症性疼痛小鼠的三叉神经节（TG）中线粒体功能障碍通过线粒体代谢相关基因表达降低、线粒体膜电位降低以及TG神经元耗氧率降低得到证实。在炎症条件下，TG神经元中也观察到线粒体自噬受损[49]。脊髓中自噬受损维持神经病理性疼痛[59]。一些近期研究表明线粒体亚群——一个专门用于能量产生，另一个用于分子生物合成[60,61,62]。
外周神经损伤抑制脊髓PGC-1α/NRF1/TFAM信号轴，导致mtDNA拷贝数减少和ATP耗竭[35,63]。伴随线粒体自噬缺陷，升高的mtROS水平激活脊髓背角胶质细胞中的NLRP3炎症小体，创建一个线粒体损伤和mtROS产生的自我强化循环，促进小胶质细胞M1极化[35]。通过增强线粒体质量和阻断下游炎症级联反应来靶向这些通路提供了一种有效的镇痛方法[63,64]。初级感觉神经元内的线粒体功能障碍是化疗诱导的外周神经病变（CIPN）的常见致病驱动因素，统一了不同化疗药物的各种主要机制[65,66]。化疗严重破坏线粒体稳态。具体而言，奥沙利铂和长春新碱通过促进Drp1 Ser616磷酸化同时下调Mfn1和Mfn2来诱导过度线粒体分裂[30,67]。由此产生的网络碎片化启动了一个恶性循环：分裂驱动mtROS产生，随后反馈以增强Drp1活性[30]。在纤维肌痛患者中，全身性生物能量缺陷在多种组织类型中一致观察到，包括外周血单核细胞、皮肤活检、肌肉活检和真皮成纤维细胞。以ATP产生减少、辅酶Q10缺乏和氧化应激升高为标志的这种线粒体损伤与疾病严重程度和广泛性疼痛评分直接相关[68,69]。

2.2. 慢性疼痛中线粒体功能障碍的机制（图1）
2.2.1. 线粒体生物能量功能障碍
线粒体通过执行高效的OxPhos来维持高能量需求神经元中的生物能量稳定性。该过程由线粒体内膜上的mETC驱动，提供生理功能所需细胞ATP的90%以上[70,71]。线粒体生成的ATP对神经系统的生理完整性至关重要，提供维持静息电位、兴奋后重建离子平衡以及促进突触可塑性复杂分子变化所需的能量[15,72]。向生物能量危机的转变通常源于mETC复合物I和IV的损伤，这损害了OxPhos的效率[15]。这种代谢崩溃抑制了ATP依赖性Na⁺/K⁺-ATP酶，引发细胞内Na⁺和Ca²⁺浓度升高——这是慢性疼痛状态中膜去极化的标志[42]。这些变化提高了自发性神经元放电和过度兴奋性——神经病理性疼痛的标志。这种功能障碍通常表现为过度活跃；例如，感觉神经元中线粒体甲基转移酶ATPSc-KMT（FAM173B）的上调增强了OxPhos，从而促进慢性疼痛[73]。因此，生物能量衰竭和适应不良的代谢激增都可能破坏细胞能量稳态，触发向慢性病理状态的转变。

2.2.2. 氧化应激
能量衰竭常伴随过量的线粒体活性氧（mtROS）产生和随后的氧化应激。虽然线粒体自然产生少量受调控的mtROS作为OxPhos的副产物，但病理状态会加剧电子泄漏。具体而言，一小部分电子从mETC（主要在复合物I和III）逃逸，形成超氧化物（O₂^?），随后转化为其他活性物种[42,59]。在生理条件下，mtROS作为重要的第二信使，调节神经分化、突触修剪和神经递质释放等基本过程[30,42]。然而，有缺陷的mETC的直接和即时后果是mtROS的病理过度产生。功能失调的mETC组分促进电子泄漏，与分子氧反应生成大量活性物种[30]。这种氧化还原平衡的破坏最终导致严重氧化应激，过量mtROS对脂质、蛋白质和核酸造成氧化损伤[30,42]。至关重要的是，这种损伤扩展到mtDNA本身，引发ROS诱导的ROS释放的“恶性循环”，进一步损害线粒体完整性并加剧细胞损伤[42]。除了直接降解线粒体和细胞内大分子外，氧化应激还诱导感觉神经元过度兴奋性。这通过靶向激活伤害性离子通道，特别是TRPA1，直接促进疼痛信号的产生和传递[27]。

2.2.3. 钙超载和神经炎症
线粒体还作为维持细胞内钙稳态所必需的高容量缓冲器。在生理条件下，线粒体通过平衡的摄取和释放过程调节胞质Ca²⁺水平：它们通过位于内膜上的线粒体钙单向转运体螯合Ca²⁺，并通过Na⁺/Ca²⁺交换体将其释放回胞质[27,37]。线粒体相关内质网膜（MAMs）代表促进从ER释放的Ca²⁺有效捕获的特化结构域。在ER应激期间，该机制导致Ca²⁺过量外流并随后流入线粒体基质。此外，持续的神经元过度兴奋性等病理状况可导致胞质Ca²⁺水平慢性升高。因此，线粒体基质内游离Ca²⁺的浓度可能急剧升高[31]。线粒体钙超载直接抑制mETC功能并加剧mtROS的产生。此外，它是线粒体通透性转换孔（mPTP）开放的主要触发因素[30]。mPTP的激活导致线粒体膜电位快速崩溃，并随后释放促凋亡因子，如细胞色素c。该序列最终启动凋亡[27,31]。
受损的线粒体可促进炎症反应。在持续的mPTP开放后，功能失调线粒体的各种组分——包括mtDNA、心磷脂和甲酰肽——被释放到胞质中。一旦释放，这些分子作为线粒体损伤相关分子模式（mtDAMPs），触发强大的下游炎症反应[42]。

2.2.4. 线粒体动力学和线粒体自噬功能障碍
为对抗线粒体衰退，细胞采用由线粒体自噬和生物发生组成的稳态生命周期。线粒体自噬是受损细胞器的选择性自噬清除，而线粒体生物发生驱动新鲜健康线粒体的产生以补偿这些损失。线粒体自噬不足和生物发生受抑制之间的不平衡在线粒体维持中造成瓶颈[71]。由于未能清除受损细胞器或产生功能性替代品，细胞陷入持续线粒体功能障碍的状态，加剧生物能量衰竭和氧化损伤。
融合和分裂的动态平衡控制着线粒体群体。由Mfn1/2和Opa1介导的融合促进线粒体网络的整合[27]。这种结构联合作为一种代谢适应，提高MMP并最大化OxPhos输出以满足上升的能量需求。另一方面，Drp1介导的分裂确保生物发生后的适当线粒体分裂[30]。该过程还为细胞提供结构灵活性；在环境变化或细胞损伤期间，分裂允许线粒体重新分布，支持细胞生存和适应所需的代谢变化[27]。病理状况通常通过Drp1的上调使线粒体动力学偏向分裂[30,74]。在Ca²⁺超载下，钙调神经磷酸酶在Ser637位点去磷酸化Drp1，有效移除分裂的抑制性制动[75]。这导致广泛的线粒体碎片化，使细胞留下小的、去极化的线粒体，无法满足代谢能量需求。结果是网络碎片化、去极化的线粒体缺乏维持足够ATP产生或能量稳态的功能能力。

2.2.5. 线粒体缺陷
结构上，健康线粒体呈椭圆形。病理形态学变化——包括空泡化和肿胀——损害质子梯度维持，导致线粒体膜电位丧失和ATP合成减少[76,77]。透射电子显微镜显示，线粒体结构改变显著促进神经病理性疼痛：肿胀和空泡化的线粒体在外周感觉轴突[27]和CIPNP期间的DRG神经元[56]中积累，而脊髓背角线粒体通过碎片化和增殖响应神经病理性疼痛应激[74]。此外，mtDNA突变破坏电子传递链复合物，提高ROS产生并削弱ATP生成[78]。在纤维肌痛综合征（FMS）中，这种mtDNA驱动的生物能量损伤与肌痛等临床症状直接相关[79]。

2.3. 慢性疼痛中的细胞类型特异性线粒体功能障碍
尽管线粒体功能障碍是慢性疼痛的共同标志，但根据细胞类型（神经元、胶质细胞或支持细胞）出现了不同的功能缺陷。
神经元线粒体病理学集中于促进过度兴奋性的生物能量危机。由于无法满足高代谢需求，神经元经历快速ATP耗竭[15,27,70]，同时伴有钙动力学紊乱——由线粒体钙单向转运体上调和Na⁺/Ca²⁺交换体（NCLX）下调驱动——降低了异位放电的阈值[37,72]。此外，Drp1介导的线粒体分裂促进碎片化线粒体的积累，最终阻止正常轴突运输[29,30,74]。相反，胶质细胞线粒体损伤主要促进神经炎症通路。在此，mtROS作为NLRP3炎症小体激活的活性上游信号，触发IL-1β和IL-18的加工[35,39,80]。此外，以Drp1依赖性线粒体碎片化为标志的星形胶质细胞功能障碍损害了星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭和谷氨酸摄取[35,50,58,81]。
不同的是，外周施万细胞表现出以代谢支持失败为特征的表型。其功能障碍涉及脂质代谢和糖酵解的适应不良转变，常由低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1）缺乏触发[82,83]。这种代谢重编程导致酰基肉碱的有毒积累。因此，施万细胞线粒体功能障碍驱动继发性轴突变性和脱髓鞘，即使没有直接神经元损伤也促进持续性疼痛[66,82,84]。类似地，外周组织（包括骨骼肌、血细胞和胃肠道）的生物能量缺陷已被认为涉及伤害可塑性疼痛机制[34,85]。

3. 慢性疼痛中的ER应激
持续性疼痛促进神经炎症状态和蛋白稳态紊乱，可能导致UPR和ER应激。UPR是一个进化上保守的信号网络，由ER应激触发，ER应激是一种当错误折叠或未折叠蛋白的积累超过细胞器折叠能力时出现的状况[86]。ER应激信号由三种主要膜结合传感器协调：IRE1、PERK和ATF6，它们启动UPR的适应性和适应不良阶段[87]。在生理条件下，ER应激传感器IRE1、PERK和ATF6通过与伴侣蛋白BiP/GRP78结合维持在抑制状态[88]。BiP竞争性招募到积累的错误折叠蛋白触发其从这些传感器解离，有效激活UPR信号网络[89]。激活的IRE1经历二聚化和自磷酸化，启动内切核糖核酸酶活性，将XBP1 mRNA加工成其活性剪接形式（XBP1s）。该转录因子随后驱动ER相关降解（ERAD）和伴侣蛋白介导折叠所必需基因的表达[90]。IRE1信号的双重性质表明，未解决的ER应激可能是神经炎症的主要驱动因素；通过促进JNK和NF-κB的激活，IRE1将神经元蛋白稳态压力与维持中枢敏化的炎症级联反应联系起来[91]。PERK的激活导致eIF2α磷酸化，暂时抑制全局蛋白质翻译以减轻ER腔的蛋白质折叠负担[92]。尽管整体蛋白质合成减少，但PERK-eIF2α轴优先翻译ATF4。这个关键转录因子作为代谢主调节因子，在ER压力期间上调增强细胞抗氧化防御和氨基酸可用性的细胞保护基因[93]。在持续ER应激下，ATF4促进促凋亡因子CHOP的表达，标志着从细胞适应向程序性细胞死亡的转变[94]。同时，ATF6经历高尔基体依赖性蛋白水解切割，由位点-1蛋白酶和位点-2蛋白酶执行，释放一个活性胞质片段，该片段转录上调ER伴侣蛋白和ERAD组分以加强蛋白稳态恢复[95,96]。

3.1. ER应激在慢性疼痛中的参与
现代对慢性疼痛的观点已从将其视为损伤的静态症状转变为认识到它是一种活跃的适应不良可塑性状态，其特征是神经回路中深刻的生化和细胞变化[97,98]。在神经病理性疼痛啮齿动物模型（如脊神经结扎（SNL）模型）中，有大量证据表明脊髓内发生ER应激和随后的UPR激活。Zhang等人的一项研究证明，SNL诱导的神经损伤导致大鼠脊髓背角神经元中BiP（GRP78）和活性剪接形式的XBP1显著上调[99]。这些UPR标记物的诱导表明存在未解决的ER应激，可能由神经创伤后神经元中错误折叠蛋白的异常积累驱动。使用化学伴侣牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）的药理学干预显著降低了SNL大鼠中ER应激标记物的表达并减轻了机械性异常性疼痛，突出了蛋白稳态压力在疼痛维持中的作用[100,101]。值得注意的是，向健康大鼠鞘内注射毒胡萝卜素（thapsigargin）——该药物触发ER钙耗竭和随后的蛋白质错误折叠——足以诱导机械性痛觉过敏，通过ER应激诱导有效复制了慢性疼痛的行为模式[102]。关节炎中的慢性炎症和细胞外蛋白加速合成对软骨细胞和滑膜细胞施加了显著的蛋白稳态负担，表现为ER应激和功能失调基质蛋白的产生[103]。
ER应激源于错误折叠或未折叠蛋白的积累，这损害了细胞器的蛋白质折叠能力并破坏了细胞蛋白稳态。尽管三种主要ER应激通路（包括PERK/eIF2α、IRE1α/XBP1和ATF6）最初被激活以恢复细胞稳态，但慢性激活可将UPR从保护性反应转变为病理驱动因素。ER应激越来越多地被记录为各种疼痛状态（包括癌性骨痛[104]、中枢性卒中后疼痛[105]和糖尿病性周围神经病变[106]）中的常见病理因素。其在疼痛慢性化中的作用通过几个关键机制介导，最显著的是神经炎症[105]、神经元敏化[107]和适应不良的突触可塑性[108]。ER应激通过IRE1α–XBP1s轴触发伤害性信号传导，该轴促进前列腺素合成增加，并与体内疼痛相关行为相关[109]。此外，这种应激反应引起小胶质细胞激活和随后的促炎介质释放到脊髓内，显著加剧疼痛感知[110]。ER应激的一个显著后果是钙稳态紊乱。通过损害钙调节蛋白的功效，ER应激导致异常细胞内Ca²⁺信号传导，在神经元功能障碍中起主要作用[111]。这种失调涉及异常的Ca²⁺诱导的Ca²⁺释放，在炎症性疼痛模型中已有记载，导致胞质Ca²⁺瞬变升高和随后的伤害性神经元过度兴奋性[112,113,114]。此外，紊乱的钙信号传导相互强化ER应激，建立一个有害的前馈循环，使慢性疼痛状态持续[115]。新出现的证据表明，外周神经系统（最显著的是DRG）内的ER应激作为伤害性传递的关键调节因子[114,116]。脊髓背角中的ER应激在炎症性和神经病理性疼痛中起关键作用[117,118,119]。
最近一项研究表明，部分眶下神经横断——三叉神经病理性疼痛的标准模型——触发TG中ER应激水平升高，ER应激的药理学抑制显著减轻了机械性异常性疼痛[120]。PERK/eIF2α通路的慢性激活触发背角抑制性神经元中CHOP介导的凋亡[121]，小胶质细胞中的IRE1α/XBP1通路促进TNF-α和IL-1β的分泌，从而升级神经炎症反应[122,123]，ATF6介导的GRP78诱导最初旨在恢复蛋白稳态[124]，但这一保护性反应最终在慢性疼痛条件下失败[125,126,127]。新出现的证据表明，神经营养因子提供了一层动态调节，调节ER应激弹性[128]。不同的神经营养信号通路表现出对UPR的通路特异性调节；例如，BDNF在阿尔茨海默病模型中促进ATF6介导的适应[129]，而胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF）选择性地减轻糖尿病神经病变中的PERK过度激活[130]。来自慢性术后疼痛模型的证据表明，UPR标记物GRP78和CHOP显著上调，反映了未解决的ER应激状态[116,125]。越来越多的证据表明，慢性疼痛状况，尤其是那些具有神经病理性成分的状况，由深刻的蛋白稳态紊乱定义。从UPR传感器的激活到化学伴侣的治疗功效，这些发现表明慢性疼痛涉及与蛋白质错误折叠疾病机制显著重叠的分子病理学。向慢性疼痛的转变以持续细胞应激为特征；长时间的高频神经元放电和慢性炎症可能超过ER的蛋白质折叠能力，导致疼痛通路中错误折叠蛋白的积累和聚集[131]。疼痛处理回路中的慢性神经元过度兴奋性驱动代谢衰竭状态；由此产生的线粒体功能障碍和ROS产生损害ATP依赖性伴侣机制，从而促进氧化损伤的、错误折叠蛋白质的积累[132,133,134]。最近一项研究报告了纤维肌痛综合征患者血清中ER应激标记物升高[135]。
神经元兴奋性和ER应激在钙处交汇。ER是主要的Ca²⁺储存库，许多ER伴侣蛋白是Ca²⁺依赖性的[136]。慢性疼痛中枢敏化期间的神经元过度激活扰乱了整个胞质和ER的Ca²⁺动力学；由此产生的ER腔内Ca²⁺耗竭损害蛋白质折叠保真度并启动UPR[137]。在未解决的神经损伤背景下，UPR从短暂的适应性反应转变为慢性适应不良状态[138]。这种由PERK/eIF2α通路介导的持续激活不仅减少整体蛋白质翻译，还驱动慢性疼痛特征的病理性突触重组和抑制性中间神经元耗竭[139,140]。慢性神经炎症可能引发“炎症诱导的蛋白质毒性”状态，其中持续的炎症环境压倒细胞蛋白质质量控制机制，直接导致疼痛通路中错误折叠蛋白的积累[141]。因此，疼痛状态特征的慢性神经免疫激活作为蛋白质错误折叠导致ER应激的合理驱动因素。

3.2. 慢性疼痛中ER应激的机制（图2）
3.2.1. ER应激与炎症
伤害性神经元和炎症通路进行双向信号传导，神经元积极塑造炎症环境[142]。鉴于ER促进炎症所需的大量蛋白质合成[109]，过度的生物合成需求常导致ER应激和UPR激活[143]。癌症疼痛模型中PERK-eIF2α-ATF4轴的激活增加了脊髓炎症标志物（TNF-α、IL-1β和IL-6），这种效应可通过选择性抑制剂GSK2606414挽救[143]。体外数据进一步表明NLRP3炎症小体是ER应激的关键伙伴，通过专门的炎症信号传导促进神经病理性疼痛[144]。

3.2.2. ER应激与自噬
自噬