《Brain Sciences》：Tinnitus Phenotypes and Their Response to the Enriched Acoustic Environment (EAE) Treatment
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背景/目的：本研究旨在应用数据驱动聚类技术对564名受试者的回顾性横断面队列进行耳鸣严重程度亚型分类。此外，研究了所得表型对富集声环境（EAE）治疗的反应。方法：采用层次决策级联将参与者的测量听力图分类为六种听力损失（HL）模式。应用K-聚类技术对人口统计学（
背景/目的：本研究旨在应用数据驱动聚类技术对564名受试者的回顾性横断面队列进行耳鸣严重程度亚型分类。此外，研究了所得表型对富集声环境（EAE）治疗的反应。方法：采用层次决策级联将参与者的测量听力图分类为六种听力损失（HL）模式。应用K-聚类技术对人口统计学（性别）、听力（平均听阈、HL模式）、耳鸣（耳鸣发病年龄、持续时间、严重程度、侧化、声音类型、病因）和情绪变量进行处理。受试者接受定制的EAE刺激，每天听一小时，持续四个月。结果：通过将K-聚类技术应用于数值和分类变量，发现了五种表型。EAE在完成四个月治疗的受试者中提供了平均24.3分的耳鸣严重程度降低，具有临床相关性和统计学显著性。结论：分析EAE治疗在不同表型中的表现，排除了、退出了和未改善的受试者组成存在明显差异。在PH3和PH4表型中，严重程度和情绪评分的绝对平均改善较大，因为它们在基线时具有更高的耳鸣困扰和情绪症状。然而，在PH4中，严重程度评分的相对变化明显较小。
耳鸣是一种无外界声源刺激的听觉感知，约10%–15%的成年人受其影响，其中1%–2%因伴随严重情绪负担（如焦虑、抑郁）而发展为耳鸣障碍。尽管患病率较高，但目前尚无根治方法。耳鸣的异质性（heterogeneity）是其临床管理的主要挑战之一：患者在主诉侧化、音调、响度、病因、共病（如听力损失（hearing loss, HL）、颞下颌关节紊乱）及治疗反应上差异显著。这种异质性可能源于听觉通路去传入后的神经可塑性机制，以及个体在人格、心理特征、人口学因素和情绪状态上的差异。为改善个体化治疗，亟需通过数据驱动方法识别耳鸣亚型（即表型（phenotype）），以揭示不同临床特征与治疗结局之间的关系。目前，现有研究中基于不同变量集（如问卷、听力指标）获得的表型结果不一，且缺乏对富集声环境（enriched acoustic environment, EAE）治疗反应的系统分析。本研究基于564名受试者的回顾性横断面队列，应用数据驱动聚类技术进行耳鸣严重程度亚型分类，并评估各表型对EAE治疗的反应差异，以期为精准治疗提供依据。该论文发表在《Brain Sciences》。
研究人员开展的研究包括：从两个中心（ITEFI-CSIC和马德里欧洲大学）招募564名耳鸣受试者，采集人口学、听力、耳鸣特征及情绪数据。关键技术方法概述如下：
1. **听力模式分类**：采用自定义层次决策级联算法，基于11个频率（125 Hz–8 kHz）的听力图，将受试者听力损失（HL）模式分为6类：正常听力（NH）、高频损失（HF）、暗点（scotoma, SCT）、不对称（ASM）、凹/凸型（CVX）和复杂型（CPX）。
2. **K-聚类（K-prototype）**：针对数值变量（如耳鸣发病年龄、持续时间、平均听阈、耳鸣严重度综合评分THFI、情绪总分HADS）和分类变量（性别、侧化、声音类型、病因、HL模式），应用K-prototype算法（一种混合非监督学习算法，结合欧氏距离和汉明系数）进行聚类，并通过肘部法确定最佳聚类数K=5。
3. **主成分分析（PCA）**：用于可视化验证聚类效果，在降维空间（前三个主成分）中评估各表型的分离度。
4. **EAE治疗**：受试者接受定制化EAE刺激（序列或连续声音，根据听力损失曲线匹配），每日听1小时，持续4个月，治疗前后评估耳鸣严重度（THI、TFI综合为THFI）和情绪症状（HADS-A、HADS-D综合为HADS）。
样本队列来源明确：425名受试者来自ITEFI-CSIC，139名来自马德里欧洲大学，所有参与者签署知情同意书。
研究结果：
**3.1 人口学数据**：队列中男性占61.5%，平均年龄52.9岁，略高于女性（平均年龄51.1岁）。
**3.2 听力水平和听力模式**：平均听力曲线显示高频损失，女性在3 kHz以下损失更重，男性在更高频段损失更重。通过听力模式分类算法，6种HL模式的比例为：HF（27.3%）、SCT（25.7%）、ASM（17.0%）、CVX（11.7%）、CPX（9.4%）、NH（8.9%）。
**3.3 耳鸣特征和情绪症状**：受试者平均耳鸣发病年龄44.2岁，平均病程8.2年，基线THI=50.1、TFI=52.0（中度严重度），HADS-A=8.5、HADS-D=6.1。双耳耳鸣占55.8%，左侧27.0%，右侧17.2%；男性更多表现为音调性耳鸣（56.9% vs 42.2%）。THI与TFI高度相关（r=0.84），研究人员定义新变量THFI=(THI+TFI)/2用于后续分析；THFI与HADS（HADS-A+HADS-D）相关性最强（r=0.70），因此选用THFI和HADS分别代表耳鸣严重度和情绪症状。
**3.4 耳鸣表型**：通过K-prototype聚类（λ=1.447）得到5种表型（PH1–PH5），经PCA验证各表型在降维空间有分离趋势。PH1（26.4%）为轻度高频损失、中等病程、轻度耳鸣困扰、正常情绪评分，多为男性、双侧音调性耳鸣、病因以HL为主。PH2（25.2%）为早发耳鸣、病程短、中度困扰、情绪评分略高，多为男性、双侧音调性耳鸣、HL模式为暗点、病因多为情绪问题。PH3（19.3%）具有高耳鸣困扰和高情绪评分，病因以情绪问题为主。PH4（16.5%）以不对称HL为特征，主要为左侧嘶嘶声、严重耳鸣困扰和高情绪评分，女性居多。PH5（12.6%）发病年龄最晚、病程最长，中度困扰、正常情绪评分，HL模式为暗点、双侧音调性耳鸣。各表型凝聚度评分相近，验证了K=5的合理性。
**3.5 EAE治疗结果**：484名符合条件受试者中，19人未开始治疗，103人退出，362人完成治疗。完成者中78%改善（THI和TFI均下降），6%未改善，16%结果不确定。各表型在排除、退出、未改善组中的比例存在差异：PH1占排除组的48.8%和未改善组的40.9%；PH3占退出组的28.1%；改善组分布与队列整体比例相近。治疗后，所有表型的THFI和HADS均显著降低（p<0.001）。PH3和PH4的绝对改善幅度最大（基线较高），但PH4的相对THFI变化最小。PH1的相对THFI变化最大。EAE治疗在所有表型中均显示临床相关改善。
讨论部分总结：本队列人口学特征符合流行病学规律（年龄增长、男性居多）。耳鸣发病年龄约44岁，病程约8年，显示慢性特征。性别差异方面，男性耳鸣频率更高、病程更长，女性困扰更重、焦虑分数更高，但抑郁分数无显著性别差异。双耳和音调性耳鸣占多数。听力模式以高频损失（年龄/噪声相关）为主，但其他模式（不对称、凹/凸、正常）也占一定比例。THI/TFI与HADS-A/HADS-D的强相关性支持耳鸣困扰与情绪共病的恶性循环模型。研究者使用THFI作为探索性指标，而非验证性工具。K-聚类得到的5种表型主要受HL模式影响，与既往基于不同变量集（如人格问卷、纯音平均、不舒适阈值）的亚型分类有所不同。EAE治疗反应分析显示，虽然PH1在排除和未改善组中占比高，但改善组分布均匀，提示EAE可能适用于多种表型。绝对改善在基线严重者中更大，但相对改善在PH1中更突出。研究局限性包括无对照组、退出偏倚、表型需外部验证、病因依赖患者自报等。未来应验证表型稳定性及在治疗选择中的作用。
研究结论翻译：本研究证实了耳鸣患者在听力健康、耳鸣特征、情绪症状和耳鸣相关困扰方面存在显著异质性。通过数据驱动K-prototype聚类方法，结合人口学、听力学、感知和情绪变量，在564名受试者的回顾性队列中识别出五种具有差异的耳鸣表型。这些表型不仅在听力损失模式和耳鸣特征上存在差异，在情绪负担和耳鸣严重程度上也不同。一些亚组主要与高频听力损失和轻度困扰相关，而另一些则以情绪困扰、严重耳鸣残疾、高焦虑/抑郁分数或不对称听力损失为特征。此外，不同表型间存在性别差异，女性参与者在类似耳鸣发病年龄下表现出更大的耳鸣严重度和情绪症状。这些发现支持耳鸣严重度不能仅由听觉功能障碍解释，而源于听力状态、情绪因素和个体临床特征的交互作用。在完成四个月EAE治疗的参与者中，78%获得了平均24.3分（临床相关且统计显著）的耳鸣严重度降低。五种表型对该治疗的反应存在一定差异：改善亚组中各表型比例与整体队列相近，但排除和未改善的受试者中近半数属于PH1。尽管基线严重度更高的表型绝对改善更大，但PH1的相对变化更显著。
