《SCIENCE ADVANCES》：Large-scale proteomics to identify novel biomarkers linking social determinants of health to heart failure risk
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不良健康社会决定因素（SDOH）与更高的心力衰竭（HF）风险相关。在动脉粥样硬化风险社区（ARIC）队列研究的9879名社区参与者中，研究人员使用基于适配体的平台（SomaLogic）评估了4955种血浆蛋白。研究人员在黑人（Black）和白人（white）参
不良健康社会决定因素（SDOH）与更高的心力衰竭（HF）风险相关。在动脉粥样硬化风险社区（ARIC）队列研究的9879名社区参与者中，研究人员使用基于适配体的平台（SomaLogic）评估了4955种血浆蛋白。研究人员在黑人（Black）和白人（white）参与者中推导出一个包含收入、教育程度和区域剥夺指数（ADI）的SDOH因子。使用多变量Cox比例风险模型（Cox proportional hazard models），测试了与这一因子在Bonferroni显著性水平（Bonferroni significance）上相关的蛋白质与发生性HF的关联。在黑人参与者中，36种蛋白质与SDOH因子和发生性HF均相关，在白人参与者中为126种，12种在种族分层间共享。其中8种在因果中介模型（causal mediation models）中显示出显著的中介效应。关键结果在英国生物银行（UK Biobank）的49,396名参与者中得到了重复。孟德尔随机化（Mendelian randomization）和共定位分析（colocalization）提示C1q肿瘤坏死因子相关蛋白1（C1QTNF1），一种脂联素旁系同源物（adiponectin paralog），对HF具有潜在因果效应。研究人员展示了与SDOH负担和HF风险相关的蛋白质生物标志物。
**论文解读：大规模蛋白质组学揭示连接健康社会决定因素与心力衰竭风险的新型生物标志物**
**研究背景与问题**
健康社会决定因素（SDOH）是指人们生活和工作环境中的条件，已被证实是心血管疾病（CVD）及其相关死亡率的重要驱动因素。其中，低社会经济地位（SES）和邻里劣势与心力衰竭（HF）的发生风险增加及预后不良密切相关。此前的研究表明，不良SDOH可通过炎症标志物（如C反应蛋白、白细胞介素-6）、代谢失调、肾功能障碍及神经内分泌功能紊乱等途径反映累积的生理负荷（即“非稳态负荷”），但连接SDOH与心脏功能障碍及HF风险的具体分子机制仍不明确。此外，美国黑人和白人在种族层面存在显著差异，黑人在结构性种族主义等不良SDOH中承受更大负担，且HF风险更高，但关于两组间共享或潜在差异的生物学通路的研究有限。因此，研究人员利用大规模蛋白质组学技术，旨在识别新型循环生物标志物，以揭示SDOH与HF风险之间的生物学联系。
**研究内容与结论**
本研究基于动脉粥样硬化风险社区（ARIC）前瞻性队列研究，纳入9879名无HF的参与者（1981名黑人，7898名白人），使用SomaLogic适配体平台测量4955种血浆蛋白。通过探索性因子分析（EFA）推导出包含收入、教育和区域剥夺指数（ADI）的SDOH因子。在Bonferroni校正水平下，分别鉴定出与SDOH因子相关且与发生性HF相关的蛋白质：黑人中36种，白人中126种，其中12种为种族间共享。因果中介分析显示，8种共享蛋白质在至少一个种族中具有显著中介效应，其中生长分化因子15（GDF15）和乳清酸性蛋白四二硫键核心结构域2（WFDC2）在两个种族中均显著。两样本孟德尔随机化（MR）和共定位分析提示，C1q肿瘤坏死因子相关蛋白1（C1QTNF1）——一种脂联素旁系同源物——对HF及左心室结构具有潜在因果效应。关键结果在英国生物银行（UK Biobank）的49,396名参与者中通过不同蛋白质组学平台（Olink）得到重复验证。该研究发表于《SCIENCE ADVANCES》，表明大规模蛋白质组学能有效发现连接SDOH与HF的新型生物标志物。
**主要关键技术方法**
1. **蛋白质组学平台**：使用SomaLogic SomaScan v4适配体平台测量血浆蛋白（4955种蛋白质），在ARIC Visit 3（1993–1995）的样本中检测。
2. **SDOH因子构建**：通过探索性因子分析（EFA），基于收入、教育程度和区域剥夺指数（ADI）在黑人及白人参与者中分别推导出SDOH因子。
3. **统计关联分析**：采用多变量线性回归（校正年龄、性别）鉴定与SDOH因子相关的蛋白质；使用多变量Cox比例风险模型（校正心血管合并症）评估这些蛋白质与发生性HF的关联。
4. **因果中介分析**：使用R包“mediation”进行因果中介分析，评估候选蛋白质作为SDOH因子与HF之间中介变量的效应，经Bonferroni校正。
5. **遗传学分析**：进行两样本孟德尔随机化（MR）和共定位分析，基于欧洲血统的pQTL数据（来自INTERVAL、AGES、Fenland研究），评估候选蛋白质对HF及心脏功能的潜在因果效应。
6. **独立队列验证**：在UK Biobank（49,396名参与者）中使用Olink Explore平台进行跨平台重复验证，分析方法类似。
**研究结果**
**1. 与SDOH因子及HF风险相关的蛋白质**
在黑人参与者中，经年龄和性别校正后，80种蛋白质与SDOH因子在Bonferroni水平显著相关（P<1.0×10
-5），其中36种在进一步校正心血管合并症后与发生性HF显著相关（FDR<0.05）。在白人参与者中，881种蛋白质与SDOH因子相关，其中126种与HF相关。黑人和白人参与者中共享12种SDOH和HF相关蛋白（如GDF15、WFDC2、C1QTNF1、SPON1等）。进一步校正现场中心后的敏感性分析结果一致。
**2. 中介分析**
在12种共享候选蛋白中，经Bonferroni校正（P=4.17×10
-3），8种蛋白在至少一个种族中显示出显著的中介效应。GDF15和WFDC2在两个种族中均显著；ANGPT2、DPY30和SLAMF1仅在黑人中显著；C1QTNF1、NTN4和SPON1仅在白人中显著。值得注意的是，候选蛋白中介的总效应比例在黑人中高于白人（例如GDF15：20% vs 3%；WFDC2：9% vs 3%）。
**3. 孟德尔随机化与共定位分析**
两样本MR分析显示，C1QTNF1的多SNP工具变量与HF在Bonferroni校正水平显著关联。此外，C1QTNF1的trans-pQTL与较小的左心室舒张末期容积（LVEDV）和收缩末期容积（LVESV）存在潜在因果关联，经共定位分析确认。SPON1的多SNP工具变量与较小的LVEDV和LVESV及较高的左心室射血分数相关，而白蛋白的trans-pQTL与较大的LVEDV和LVESV相关。C1QTNF1和SPON1对心肌间质纤维化程度也有名义上显著的影响。
**4. UK Biobank重复分析**
在UK Biobank中，10种候选蛋白（9种来自Olink平台）均与SDOH因子得分在Bonferroni水平显著相关。8种蛋白（除EGFR和白蛋白外）与发生性HF风险增加相关，而EGFR和白蛋白与HF风险降低相关。中介分析中，所有10种蛋白均显示出SDOH因子对HF的显著中介效应（Bonferroni校正）。
**总结讨论与结论**
讨论部分指出，低SES和邻里劣势与炎症、代谢失调及神经内分泌紊乱等标志物相关，但之前对SDOH与心脏功能障碍及HF风险的病理生理机制理解有限。本研究发现的大量循环生物标志物（如炎症、细胞增殖、细胞外基质重塑相关蛋白）可能揭示连接SDOH与HF的生物学通路。C1QTNF1作为脂联素旁系同源物，在代谢综合征、糖尿病和冠心病中失调，且与心肌纤维化相关，MR和共定位分析支持其对HF的潜在因果效应。GDF15和WFDC2是已知的HF风险生物标志物，进一步证实了其中介作用。研究还发现SLAMF1（免疫调节）、ANGPT2（血管生成和先天免疫）及EGFR（ErbB家族）等新蛋白，提示SDOH可能通过多种途径影响HF风险。研究局限性包括自我报告偏倚、未测量的混杂因素、种族间样本量差异及观察性设计等。
结论：大规模血浆蛋白质组学鉴定出12种在黑人及白人成年人中与SDOH负担和新发HF风险一致的蛋白质生物标志物，关键结果在地理上独立的队列中使用不同蛋白质组学平台（Olink）得到重复，其中9种在至少一个组中显著中介了SDOH与发生性HF之间的关系。MR和共定位分析识别出C1QTNF1（一种与炎症相关的脂联素旁系同源物）对HF和左心室结构的潜在因果效应。
