《International Journal of Environmental Research and Public Health》：Autoimmune Reporting Signals in FAERS Reports Listing COVID-19 Vaccines as Suspect Products: An Active-Comparator Disproportionality Analysis
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背景/目的：在将COVID-19疫苗列为可疑产品的报告中编码的自身免疫和免疫介导不良事件是罕见、异质性的，且难以在自发报告系统中评估。研究人员使用严格病例定义和主动比较器不成比例性设计描述了自身免疫报告信号。方法：对2021年第一季度至2023年第四季度的FA
背景/目的：在将COVID-19疫苗列为可疑产品的报告中编码的自身免疫和免疫介导不良事件是罕见、异质性的，且难以在自发报告系统中评估。研究人员使用严格病例定义和主动比较器不成比例性设计描述了自身免疫报告信号。方法：对2021年第一季度至2023年第四季度的FAERS（美国食品药品监督管理局不良事件报告系统）报告进行去重，并按疫苗产品、平台、性别、年龄组和MedDRA（医学监管活动词典）首选术语（PT）进行协调。将记录为主要或次要可疑产品的COVID-19疫苗报告与传统非COVID疫苗报告进行比较。严格自身免疫事件被分为神经学、内分泌学、风湿病学、血液学、皮肤病学和心脏学类别。评估了报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、PT水平排名、掩蔽审计和敏感性分析。结果：主要分析包括4191份COVID-19疫苗报告、2817份比较器报告和311份严格自身免疫报告，贡献了316个报告-类别观察。在皮肤病学（ROR 10.49；95%置信区间[CI]：2.51–43.86）、内分泌学（ROR 5.39；95% CI：1.24–23.48）、血液学（ROR 4.68；95% CI：2.32–9.44）和神经学事件（ROR 1.63；95% CI：1.16–2.29）中识别出阳性类别水平信号。风湿病学报告较低，严格心脏事件缺失，且血液学信号在敏感性分析中最一致。在五个调整阳性有限PT信号中，免疫性血小板减少症更稳定，多发性硬化中等，而获得性血友病、重症肌无力和视神经炎稀疏/不精确。一项事后审计在20份获得性血友病报告中识别出四个潜在聚类；聚类合并后ROR降至2.70（95% CI 0.30–24.18；p = 0.654）。结论：这些发现是假设生成性的，并不能确定发病率、绝对风险或因果关系。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
COVID-19疫苗的快速开发与全球部署是SARS-CoV-2大流行期间最重要的公共卫生干预措施之一。大型临床试验和真实世界研究证实，COVID-19疫苗显著降低了严重疾病、住院和死亡率。然而，罕见、延迟或亚组特异性不良事件可能在疫苗授权前未被完全捕获，因此持续的上市后疫苗安全监测至关重要。自身免疫和免疫介导事件在疫苗安全监测中引起了科学和监管关注，因为它们可能罕见、临床异质性高，且难以与背景自身免疫疾病发病率区分。既往研究利用VAERS（疫苗不良事件报告系统）、VigiBase、EudraVigilance等数据库评估了COVID-19疫苗的自身免疫和自身炎症报告模式，但自发报告系统存在重要方法学局限，包括漏报、刺激报告、临床信息不完整、缺乏分母数据以及混杂因素。此外，自身免疫安全监测面临额外挑战：自身免疫和免疫介导疾病临床多样，可能使用不同MedDRA首选术语（PT）编码；宽泛的事件类别可能合并临床不同的疾病，稀释PT水平信号；非特异性免疫相关术语可能引入误分类。因此，在FAERS（美国食品药品监督管理局不良事件报告系统）中采用严格病例定义和主动比较器设计进行不成比例性分析，有助于提高信号检测的临床特异性，并阐明观察的不成比例性是否在疫苗平台、性别和年龄组间一致。
**研究概述**
研究人员开展了一项基于FAERS的回顾性药物警戒不成比例性分析，利用2021年第一季度至2023年第四季度的公开数据，评估将COVID-19疫苗列为可疑产品的报告中的自身免疫和免疫介导不良事件报告模式。通过严格自身免疫事件定义（48个MedDRA PT）和主动比较器设计（传统非COVID疫苗报告），计算报告比值比（ROR）和比例报告比（PRR），并进行Benjamini-Hochberg多重检验校正、PT水平排名、掩蔽审计和敏感性分析。研究发现血液学信号最稳定，神经学信号中等，皮肤病学和内分泌学信号稀疏/不精确，风湿病学报告较低，严格心脏事件缺失。该研究发表在《International Journal of Environmental Research and Public Health》上，强调了在自发报告数据中应用严格病例定义和主动比较器设计对于提高自身免疫信号检测特异性的重要性，并为后续分母关联的流行病学研究提供了假设生成性优先信号。
**关键技术方法**
本研究使用的主要关键技术方法包括：基于FAERS（美国FDA不良事件报告系统）数据库，提取2021年第一季度至2023年第四季度数据，采用确定性去重（以CASEID为单元保留最新版本）；按COVID-19疫苗产品（如TOZINAMERAN、ELASOMERAN等）和传统非COVID疫苗（通过疫苗、VAX、TOXOID等子串及预设品牌列表）构建主动比较器队列；应用严格自身免疫PT字典（48个PT），将事件分为神经学、内分泌学、风湿病学、血液学、皮肤病学和心脏学六类；计算ROR和PRR，并采用Benjamini-Hochberg方法进行多重检验校正，同时进行PT水平排名、掩蔽审计、平台/产品/性别/年龄分层分析及多种敏感性分析（包括宽定义、峰值期、仅主要怀疑等）。样本队列来源为FAERS公开的季度数据文件，无特定临床中心或队列。
**研究结果**
**3.1 分析队列和描述性特征**
通过确定性去重和暴露筛选，获得4191份COVID-19疫苗报告和2817份传统非COVID疫苗比较器报告。严格自身免疫PT字典识别出311份独特报告，贡献316个报告-类别观察。COVID-19疫苗报告的中位年龄为61岁，女性占56.5%，大多数报告为严重（89.6%）。产品以辉瑞-生物科技（Pfizer-BioNTech）为主（81.9%）。
**3.2 类别水平自身免疫不成比例性信号**
在主动比较器分析中，皮肤病学（ROR 10.49；95% CI 2.51–43.86）、内分泌学（ROR 5.39；95% CI 1.24–23.48）、血液学（ROR 4.68；95% CI 2.32–9.44）和神经学事件（ROR 1.63；95% CI 1.16–2.29）显示阳性不成比例性。风湿病学报告较低（ROR 0.60；95% CI 0.45–0.80），严格心脏事件缺失。稳健性分类显示血液学信号最稳定，神经学中等，皮肤病学和内分泌学稀疏/不精确。
**3.3 病例定义敏感性和宽术语分析**
比较严格与宽定义，宽定义使神经学和血液学估计衰减，皮肤病学不再满足调整阳性标准，而宽心脏术语产生信号，表明宽PT集可能稀释临床特异性模式或产生非特异性汇总发现。
**3.4 平台和产品特异性模式**
mRNA平台显示神经学、血液学和皮肤病学阳性信号；病毒载体平台显示内分泌学和血液学阳性信号。仅内分泌事件有显著平台交互作用（mRNA对病毒载体ROR 0.22；校正p = 0.0258）。产品特异性结果与平台一致，但数据稀疏，辉瑞-生物科技和莫德纳（Moderna）的血液学信号较清晰，杨森（Janssen）和诺瓦瓦克斯（Novavax）无法有意义评估。
**3.5 性别和年龄分层分析**
性别分层显示血液学和皮肤病学在男女中均阳性，神经学仅在女性中阳性，仅风湿病学有显著性别交互作用（女性对男性ROR 0.30；校正p = 0.0070）。年龄分层显示<40岁神经学阳性（ROR 3.26），≥65岁血液学阳性（ROR 7.84），且神经学有显著年龄交互作用（<40对≥65 ROR 12.53；校正p = 0.00064）。
**3.6 首选术语水平信号**
27个非退化严格PT表中，5个有限调整阳性PT：获得性血友病、重症肌无力、视神经炎、免疫性血小板减少症和多发性硬化。免疫性血小板减少症被分类为更稳定，多发性硬化中等，其余三个稀疏/不精确。获得性血友病的事后审计显示20份报告中有4个潜在聚类，合并后ROR降至2.70（95% CI 0.30–24.18；p = 0.654）。
**3.7 前10个PT水平自身免疫信号的森林图**
图1按有限ROR大小排序，但强调效应大小不等同于证据强度。获得性血友病ROR最高但稀疏，免疫性血小板减少症和多发性硬化有较窄置信区间和更稳健支持。
**3.8 敏感性分析**
血液学信号在多数敏感性分析中一致（宽定义、峰值期、仅品牌比较器、仅严重报告）。神经学在严格和品牌比较器分析中阳性，但在宽定义和峰值期衰减。皮肤病学和内分泌学对零细胞和比较器定义敏感。仅主要怀疑分析中风湿病学方向逆转（ROR 12.15）但基于单一比较器事件，解释受限。
**3.9 描述性发病时间和时间数据完整性**
311份严格自身免疫COVID-19疫苗报告中，132份（42.4%）有有效时间间隔，中位发病时间30天，类别间差异大（神经学13天，内分泌学5.5天等），但数据不完整，视为探索性。
**讨论与结论**
讨论部分强调，这些发现是药物警戒信号而非发病率、绝对风险或因果关系的估计。血液学阳性信号具有最稳定的稳健性特征，神经学信号中等，皮肤病学和内分泌学信号稀疏/不精确且缺乏PT水平确认，风湿病学报告在主要分析中较低但对可疑产品分类敏感，严格心脏事件缺失。平台特异性分析显示仅内分泌事件有显著交互作用，性别和年龄分层分析支持神经学年龄交互作用。病例定义敏感性分析表明宽定义可能稀释或引入非特异性信号。研究优势包括大样本、主动比较器设计、严格病例定义和系统敏感性分析。局限性包括自发报告系统的固有偏倚、去重限制、严重性编码差异、人口学不完整、缺乏分母和时间数据等。
**研究结论**
在这项基于FAERS的主动比较器不成比例性分析中，与报告传统疫苗的报告相比，报告COVID-19疫苗的报告中选择性自身免疫和免疫介导的MedDRA首选术语被不成比例地报告。血液学阳性信号具有最稳定的稳健性特征。较低的风湿病学报告在主要和若干敏感性分析中得到支持，但在稀疏的仅主要怀疑分析中方向逆转，表明对可疑产品分类敏感。神经学发现中等，皮肤病学和内分泌学类别水平发现稀疏/不精确，需要验证。由于FAERS缺乏暴露分母和临床判定，这些发现应被视为假设生成性报告信号，而非发病率、绝对风险或因果关系的证据。Fisher精确重新分析保留了相同的五个有限调整阳性PT：免疫性血小板减少症更稳定，多发性硬化中等，获得性血友病、重症肌无力和视神经炎稀疏/不精确。Miller Fisher综合征显示调整阳性报告精确不平衡但零比较器细胞，ROR/PRR不可估计。皮肤病学和内分泌学类别信号缺乏有限PT水平确认，而聚类合并后获得性血友病衰减为非显著高度不精确估计（Fisher p = 0.654），不支持稳健、广泛分布的信号。掩蔽和敏感性分析表明，宽泛病例定义可能稀释严格自身免疫信号或引入非特异性信号，尤其对于皮肤病学、神经学、血液学和心脏学类别。这些发现支持在自身免疫信号检测中采用精细药物警戒方法的价值，包括严格自身免疫定义、主动比较器设计、平台特异性分析、人口学分层、PT水平排名和敏感性分析。未来的疫苗安全监测应整合自发报告信号与主动监测、分母关联的流行病学研究和临床判定。
