产前全氟和多氟烷基物质暴露与新生儿出生体重z评分的关联：母体血糖稳态的潜在中介作用

《Environmental Pollution》：Associations of Prenatal Per- and Polyfluoroalkyl Substance Exposure with Neonatal Birth Weight z-Scores: The Potential Mediating Role of Maternal Glucose Homeostasis

　　摘要妊娠期暴露于全氟和多氟烷基物质（PFAS）与胎儿生长受损有关，然而关于混合物效应以及母体葡萄糖稳态潜在中介作用的证据仍然有限。我们在中国马鞍山市一个前瞻性出生队列中的642对母–婴对中进行研究。采用多元线性回归（MLR）评估各PFAS与新生儿出生体重z评分（BW-z）及母体葡萄糖稳态的关联。采用加权分位数求和回归（WQS）和贝叶斯核机器回归（BKMR）来表征累积混合物效应。进行了性别分层分析以评估潜在的效应修饰。PFNA、PFDA、PFOS、L-PFHxS、6:2 Cl-PFESA和8:2 Cl-PFESA与BW-z呈负相关，且在女婴中负相关更为明显。混合物分析进一步支持PFAS混合暴露与BW-z之间整体呈负相关。几种PFAS与1小时和2小时血糖水平呈正相关，而PFNA、PFDoA和8:2 Cl-PFESA与空腹血浆葡萄糖（FPG）呈负相关；反过来，较高的FPG与BW-z增加相关。中介分析表明，在8:2 Cl-PFESA和PFNA与BW-z的关联中，通过FPG的间接效应具有统计学意义，但中介比例分别仅为11.5%和9.5%，较为有限。这些发现表明，产前PFAS暴露与BW-z降低有关，在女婴中尤为明显，且空腹血糖的改变可能是将特定PFAS与胎儿生长联系起来的一条可能但非主要通路。引言全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类合成化学品，具有极高的化学稳定性和广泛的工业及商业应用。凭借其热稳定性和表面活性特性，PFAS被广泛用于表面处理、纺织品、食品包装和众多工业过程中（Buck等，2011）。一个关键的公共卫生问题是，普遍存在的PFAS暴露是否会对妊娠期这一关键窗口期的胎儿生长产生不利影响。PFAS的环境持久性和长生物半衰期加剧了这一担忧；PFOS和PFOA的血清消除半衰期分别约为5.4年和3.8年，表明一次测量即可合理反映累积身体负担（Olsen等，2012）。权威综述已得出结论，有足够的流行病学证据将某些PFAS与胎儿生长受限和出生体重降低联系起来，并确认胎儿生长是PFAS发育毒性的关键表型（国家科学院等，2022）。随着传统PFAS被逐步限制，新兴的氯化替代品被越来越多地生产和检测到环境与生物基质中，引发了这些替代品是否也穿越胎盘并损害胎儿生长的问题。对配对母体血清、脐带血清和胎盘样本的分析已证实6:2 Cl-PFESA和8:2 Cl-PFESA可穿越胎盘屏障并在胎盘组织中积累，提供了宫内暴露的直接证据（Chen等，2017）。出生体重是胎儿生长和新生儿健康的重要指标。出生体重降低与不良围产期结局有关，也可能对日后生长、代谢健康和心血管功能产生长期影响。因此，确定可能损害胎儿生长的环境因素具有重要的公共卫生意义。在这些因素中，PFAS因其持久性和潜在的发育毒性而受到越来越多的关注（Luo等，2021）。最近的系统综述和荟萃分析广泛支持多种PFAS与不良出生结局的关联，尽管各研究之间仍存在大量异质性（Gui等，2022）。流行病学研究提示几种PFAS与较低的出生体重或BW-z有关，来自SELMA、济南和ECHO等队列的证据进一步支持了PFAS在胎儿生长受损中的潜在作用（Knox等，2024；Wikstr?m等，2020；Zhao等，2023）。然而，关于PFAS混合暴露与出生体重降低之间关联的证据仍不一致（Eick等，2020；Manzano-Salgado等，2017；Wang等，2023）。这些差异可能反映了暴露谱和水平、生物样本类型、采样窗口、统计方法以及协变量调整策略的不同。越来越多的证据表明，PFAS暴露与出生人体测量结局之间的关联可能因胎儿性别而异，凸显了在相关研究中纳入性别分层和交互分析的重要性（Wikstr?m等，2020）。PFAS诱导的胎儿生长受损的生物学机制尚未完全阐明。妊娠期母体葡萄糖稳态是胎儿能量底物供应的关键决定因素，母体葡萄糖浓度即使在正常血糖范围内，也与胎儿生长结局呈持续关联。近年来，不同地区和队列的流行病学研究持续报告妊娠期空腹血浆葡萄糖（FPG）与出生体重或按胎龄调整的出生体重指标之间存在正相关（F. Guo等，2021；Zhao等，2023；Zou等，2022）。因此，一个关键问题是PFAS是否可能通过扰乱妊娠期母体葡萄糖稳态来损害胎儿生长。关于PFAS与母体葡萄糖代谢关系的证据正在增加但仍不一致。最近的综述提示不同PFAS可能与空腹和负荷后血糖水平呈指标特异性关联，且结果可能因人群特征和暴露窗口而异（Quan等，2026）。在机制层面，Healthy Start队列提出并检验了母体FPG可能作为中介的假说，为在同一研究中同时评估PFAS、葡萄糖稳态和出生结局提供了重要的方法学参考（Starling等，2017）。因此，我们利用一个前瞻性妊娠队列的数据，探讨了产前PFAS暴露与BW-z之间的关联。我们采用多元线性回归及基于混合物的方法（WQS和BKMR）来表征PFAS的个体效应和累积效应，评估婴儿性别的潜在效应修饰，并探索母体葡萄糖稳态是否中介了所观察到的关联。章节摘要研究人群本研究嵌套于2021年4月至2022年6月在中国安徽省马鞍山市妇女儿童医院建立的一个前瞻性出生队列中，旨在评估产前环境暴露与母–婴健康结局之间的关联。在妊娠9–14周期间，孕妇完成面对面问卷调查以收集基本人口学和临床信息，并提供血清样本。合格参与者符合以下条件：人群特征表1展示了本研究中分析的642对母–婴对的人口学和临床特征。在母亲中，平均年龄为28.6±4.0岁，孕前平均体质指数（BMI）为21.8±3.4 kg/m2。共227名女性（35.4%）有既往分娩史，422名（65.7%）具有大专及以上教育程度，423名（65.9%）报告月收入超过2000元人民币，39名（6.1%）患有妊娠期高血压疾病。分娩时平均胎龄和出生体重为……讨论在本前瞻性队列的642对母–婴对中，产前PFAS暴露与新生儿BW-z呈负相关，且这种关联在女婴中更为明显。在单一化合物水平上，几种长链PFAS和氯化PFAS替代品与BW-z呈负相关，其中8:2 Cl-PFESA在单一污染物分析和混合物分析中均显示出相对一致的负相关信号。性别分层分析进一步提示某些……结论在本前瞻性队列中，产前PFAS暴露与新生儿BW-z呈负相关，单一污染物分析和混合物分析均提供了相互印证的证据。空腹血浆葡萄糖与BW-z呈正相关，并解释了PFNA和8:2 Cl-PFESA与BW-z关联中的部分效应（中介比例分别为11.5%和9.5%），提示母体葡萄糖稳态，特别是FPG，可能是将特定PFAS暴露与BW-z降低联系起来的一条潜在但非主要通路。这些……临床试验编号不适用。CRediT作者贡献声明Rui He：项目管理、形式分析。Meng-Na Zhu：项目管理、数据整理。Shao-Lei Pu：项目管理、数据整理。Xiao-Yu Zhao：项目管理、数据整理。Xiujun Zhang：写作–审阅与编辑、监督、项目管理、资金获取、形式分析、数据整理、概念构思。Hai-Yang Weng：写作–审阅与编辑、验证、软件、方法学、形式分析、数据整理。Cheng-Yang Hu：写作–审阅……未引用参考文献Guo等，2021；National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine，2022。参与同意本研究纳入的所有个体参与者均获得了知情同意。发表同意不适用。资金支持本研究由国家自然科学基金（82304163、82574105）、安徽省教育厅自然科学研究重点项目（2023AH050603）以及安徽省教育厅青年骨干教师培育项目（YQYB2024008）资助。利益冲突声明? 作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系可能会影响本文所报告的工作。Chun-Yong Wang | Zhen-Hua Li | Hai-Yang Weng | Xiao-Yu Zhao | Shao-Lei Pu | Meng-Na Zhu | Rui He | Xia-Juan Lu | Yu-Long Kan | Kai Huang | Guo-Peng Gao | Mao-Lin Chen | Cheng-Yang Hu | Xiu-Jun Zhang安徽医科大学公共卫生学院流行病学与生物统计学系，安徽省合肥市美山路81号，230032