Cell：绘制4D图谱，揭示毛囊形成的动态过程

　　

器官形成是一个动态过程，涉及到新细胞的有序出现和协调生长，最终组装成3D结构。毛囊是我们体内最小、数量最多的器官，但其形成方式与其他器官相似。

约翰霍普金斯大学医学院的研究人员近日开发出一项新技术，可捕捉数百个毛囊在发育过程中的3D分子“快照”，随后添加第四维度（时间），进而制作出该器官形成过程的定格动画。

这项研究成果发表在《Cell》杂志上，有助于科学家了解某些先天性疾病患者的器官发育为何会出现异常。

通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院副教授Reza Kalhor博士表示：“我们基于小鼠毛囊构建的4D图谱可作为一个模型系统，便于人们了解器官发育的基本过程。”

长期以来，科学家一直在寻找一种方法，以便观察器官的发育过程。这样做有助于更好地了解某些遗传病如何影响器官发育，或捕捉肿瘤的形成过程及时间节点，实现更早的诊断和治疗。

第一作者Soichiro Asami表示：“这个问题依然很复杂，因为器官是由数百万个细胞通过复杂而协调的过程形成的。我们开发出一种可视化技术并将其应用于毛囊，因为在器官发育的每个阶段都有数百个毛囊。”

研究人员开发出一种新的分子成像工具——3D DNase增强型表达分析（3DEEP）。利用这种技术，他们能够分析足够大的组织样本，进而捕捉正常或无毛小鼠皮肤样本中的毛囊器官。

作为一种组织透明化方法，3DEEP技术可去除皮肤样本中的基因组DNA，将空间转录组分析的范围扩展至数百微米深处。在此基础上，他们标记了样本中数百万个RNA分子的位置，绘制出组织内基因表达的3D空间图谱。

随后，研究人员对这些复杂器官中的细胞类型进行了分类，计算出每个毛囊的分子年龄，并按照从最年轻到最年长的顺序对毛囊排列，将正常和无毛小鼠皮肤的3D快照转化为3D定格动画。

通过分析这张4D图谱，他们成功鉴定了该器官形成过程中的不同阶段，这是一种由数千个细胞共同参与的复杂过程。

首先，前体细胞在空间中自发组织，建立垂直于皮肤表面的器官空间轴。接下来，这些前体细胞分化为形成毛囊所需的多种细胞类型。最后，这些新细胞生长并发育为成熟的毛囊，为生成毛发做好准备。

研究人员进一步对比了正常小鼠和无毛小鼠（缺乏Foxn1基因）的毛囊。他们发现，无毛小鼠的毛囊在形成过程中经历了发育延迟。

值得注意的是，无毛小鼠毛囊中的细胞虽以更高的速率增殖（即分裂和生长），但其成熟能力以及在恰当时间承担特定功能的能力却有所减弱，因此扰乱了这一精细协调的发育过程。

“Foxn1基因突变导致细胞间通讯和协调出现问题，使得毛囊组织在毛发尚未形成之前就发生了结构性崩塌，” Asami谈道。

这些结果有望帮助科学家了解让许多人备受困扰的脱发是如何发展的，从而在未来开发出预防和治疗脱发的新途径。

约翰霍普金斯大学医学院的Luis Garza教授表示：“最终，如果我们将3DEEP技术应用于人类，那么我们就能从每位患者身上获取更多信息，并对他们进行个性化治疗。”