: 德国职业暴露于二氧化钛(TiO2)工人的肺癌死亡率：考虑吸烟状态后的回顾性队列研究新见解

《International Journal of Hygiene and Environmental Health》：Lung cancer mortality of workers occupationally exposed to titanium dioxide in Germany: new insights from a retrospective cohort study after accounting for smoking status

　　

关于吸入二氧化钛(TiO₂)粉尘致癌效应的证据尚无定论。几项队列研究调查了TiO₂工厂的工人群体，其中规模最大的一项涵盖了多个欧洲国家的15,017名个体。研究人员重新分析了该欧洲研究中德国子队列的数据，以探究TiO₂暴露与肺癌死亡率之间的关联。
观察期涵盖50年（1950–1999年）。计算标准化死亡率比(SMR)并对其进行吸烟的间接调整。使用Cox回归分析估计风险比(HR)，按吸烟状态进行分层，调整共暴露因素，并滞后0/10/20年。通过职业暴露矩阵(JEM)估计累积暴露。
纳入了来自三家TiO₂工厂的4862名男性工人（131,475人年）。55%的工人有吸烟状态数据。在随访结束时，记录了1015例死亡，其中115例死于肺癌。
肺癌死亡率的调整后SMR为1.67（n = 4650；95%CI: 1.41–1.98），但在不同暴露水平间未呈趋势。调整后的Cox模型显示，曾吸烟者和吸烟状态未知的工人风险未增加，而在从不吸烟者中观察到弱相关性（n = 2880；HR = 1.07；95%CI: 0.96–1.21），暴露滞后20年。
这是少数几项在分析中考虑了吸烟因素的TiO₂吸入职业队列研究之一。其他研究报告了TiO₂粉尘与肺癌死亡率之间存在相似量级的暴露-反应关系。然而，由于存在若干方法学局限，对研究结果的解释需持谨慎态度，这凸显了使用新数据进行进一步研究的必要性。

**研究背景与开展意义**
二氧化钛(TiO₂)是一种具有高遮盖力、化学稳定性和耐光性的白色无机化合物，广泛作为颜料、化妆品和食品添加剂等使用。2006年，国际癌症研究机构(IARC，International Agency for Research on Cancer)将吸入TiO₂在动物实验中的致癌证据评估为充分，但人类流行病学证据不足，并将其归类为可能对人类致癌(Group 2B)。然而，欧盟内部关于含可吸入TiO₂产品的分类和标签存在持续的法律辩论，科学证据被认为不够充分。对于TiO₂工厂从事加工和包装的工人，吸入颗粒物可进入呼吸道甚至肺泡，因此呼吸道肿瘤是该群体的重要健康结局。吸烟行为是调查此类疾病的重要混杂因素，但在历史队列中难以评估。以往规模最大的TiO₂职业死亡率研究因缺乏吸烟数据未在分析中考虑此混杂因素，而近期的重新分析提示了暴露剂量与肺癌死亡率存在关联，且健康工人效应(Healthy worker effect，指工人群体通常比一般人群更健康的现象)可能掩盖了两者间的联系。为解决既往研究的局限性，研究人员重新分析了该欧洲多中心研究中德国子队列的数据。该研究论文发表在《International Journal of Hygiene and Environmental Health》上，研究人员通过考虑吸烟状态和可呼吸TiO₂粉尘暴露信息，重新评估了累积暴露与肺癌死亡率的关联，为TiO₂致癌性评估提供了新见解，凸显了在分析中控制吸烟混杂因素的重要性。

**关键技术方法**
该研究的样本队列来源于三家位于德国的TiO₂生产工厂(1950-1999年)。研究人员利用职业暴露矩阵(JEM，Job-Exposure Matrix，一种将工种与暴露水平联系的工具)重建个体暴露史并计算累积暴露。外部比较计算标准化死亡率比(SMR，Standardized Mortality Ratio，观察死亡数与预期死亡数之比)，并利用阴性对照结局(NCOs，Negative Control Outcomes，与混杂因素相关但与暴露无关的结局)对吸烟进行间接调整。内部比较采用具有时依协变量的Cox比例风险回归模型，以年龄为时间轴，按吸烟状态分层，调整共暴露因素，并分别将暴露滞后0、10、20年以考虑潜伏期。

**研究结果**
3.1. 外部死亡率比较
在4650名具有完整TiO₂暴露记录的工人中(131,455人年)，确定了836例已知死因的死亡，其中115例为肺癌。未经调整的SMR分析显示，全因死亡率低于一般人群(SMR = 0.79)，而肺癌死亡率高于一般人群(SMR = 1.44)。通过NCOs对吸烟进行间接调整后，肺癌死亡率的调整后SMR(aSMR)略微升至1.67。然而，在按TiO₂累积暴露水平三分位数分层时，未观察到明显的暴露-反应趋势。

3.2. 内部死亡率比较
共有4413名工人纳入Cox回归分析。在曾吸烟者和吸烟状态未知的工人中，未发现累积TiO₂粉尘暴露与肺癌死亡率在任何滞后条件下的关联。而在从不吸烟者中，随着滞后时间的增加，风险比(HR，Hazard Ratio)估计值逐渐上升；当暴露滞后20年时，观察到弱的暴露-反应关联(HR = 1.074)。这表明在考虑了较长潜伏期后，从不吸烟者的肺癌死亡风险随累积暴露增加而轻微升高。

**讨论与结论**
在讨论部分，研究人员指出全因死亡率降低可归因于健康工人选择偏倚，该效应在暴露水平较高(通常意味着就业时间较长)的分层中有所减弱。关于肺癌死亡率升高，Boffetta等人曾归因于工人吸烟率较高及其他致癌物暴露，但研究人员的计算显示该队列吸烟率更接近一般人群。针对从不吸烟者的弱关联，其统计不确定性较高。与近期其他研究相似，结果表明平均暴露量可能比累积暴露具有更高的风险预测价值。若以德国现行职业暴露限值(0.3 mg/m³)计算，对应的HR为1.22。该研究的优势在于纳入了吸烟状态信息并采用时依协变量评估暴露-反应关系。但局限在于未更新1999年后的随访数据、以死亡率为结局而非发病率、参考人群存在的微小差异，以及部分工人吸烟状态可能随时间变化导致错分偏倚。

结论部分指出：对欧洲多中心回顾性队列研究中德国子队列的重新分析表明，在从不吸烟者中观察到TiO₂粉尘累积暴露与肺癌死亡率之间的弱关联，但统计不确定性高；在吸烟者或吸烟状态未知者中未发现关联。健康工人偏倚可能掩盖了关联，特别是在就业时间较短的工人中。由于法律形势的波动部分归因于研究结果不一致且存在关键方法学局限，迫切需要新的稳健研究。为调查TiO₂粉尘吸入的致癌性，需收集新数据，并考虑吸烟行为等其他工作场所共暴露等偏倚来源，同时最好调查肺癌发病率而非死亡率。