长期暴露于 PM2.5、衰老标志物与年龄相关疾病：一项全国范围的前瞻性队列研究

《Atmospheric Environment》：Long-term exposure to PM 2.5, aging hallmarks, and age-related diseases: a nationwide prospective cohort study

　　

摘要

长期暴露于细颗粒物（PM_2.5）与发病率和死亡率的增加风险相关，但其与年龄相关疾病（ARDs）的关联及潜在分子机制尚不清楚。利用英国生物样本库中 502,128 名参与者（平均年龄 56.5 岁）的数据，我们系统评估了暴露于 3 年滑动平均 PM_2.5 与 83 种 ARD 和 9 种公认的衰老标志之间的关联。我们此外整合了大规模血浆蛋白质组学以探索潜在的生物学途径。长期暴露于 PM_2.5 与 12 种 ARD 和 6 种衰老标志的风险增加相关。每增加 10 μg/m³ PM_2.5 的风险比（HRs）在 12 种 ARD 中范围为 1.12 至 2.38，最显著的关联见于原发性血小板减少症和浆细胞癌。在衰老标志中，长期暴露于 PM_2.5 与蛋白质稳态丧失（HR: 1.07, 95% CI: 1.03, 1.10）、干细胞衰竭（HR: 1.06, 95% CI: 1.03, 1.09）、端粒缩短（HR: 1.06, 95% CI: 1.02, 1.09）、营养感知失调（HR: 1.05, 95% CI: 1.02, 1.09）、线粒体功能障碍（HR: 1.05, 95% CI: 1.02, 1.08）和细胞衰老（HR: 1.04, 95% CI: 1.01, 1.07）的风险增加相关。与无干预相比，假设将 PM_2.5 减少至 10 μg/m³ 的年度标准可大幅降低 12 种 ARD 中大多数 10 年的风险，特别是高血压和白内障，并显著减弱所有衰老标志。对 2923 种循环蛋白质的蛋白质组学分析鉴定出 35 种与衰老相关的蛋白质，同时与实际年龄和 PM_2.5 暴露相关。这些蛋白质富集于涉及免疫调节、上皮完整性、血管生物学、细胞外基质组织和环境反应的途径中。中介分析显示，这 35 种蛋白质共同解释了 59%-83% 的 PM_2.5-衰老标志关联，主要贡献者包括 WFDC2、TFF1 和 CXCL17。综上所述，这些发现提供了大规模人群证据，将长期暴露于 PM_2.5 与多种年龄相关疾病和衰老标志联系起来，并强调了可能部分解释这些关联的候选循环蛋白质。

引言

衰老是一个复杂的生物学过程，其特征是不可逆的细胞损伤和功能缺陷的逐渐积累，导致生理完整性受损、疾病易感性增加和死亡率上升（Ferrucci 等人，2018，2019）。根据全球疾病负担研究，约 31.4% 的所有疾病与衰老相关，年龄相关疾病（ARDs）贡献了总疾病负担的 47.6%-55.9%（Chang 等人，2019）。因此，识别可改变的因素以加速或减缓衰老已成为全球公共卫生的关键优先事项。

人类衰老受遗传、生活方式和环境决定因素的复杂相互作用影响（Chen 等人，2025；Jiang 等人，2025；Kivim?ki 等人，2025）。既定的生活方式风险因素，包括吸烟、不健康的饮食模式、缺乏体力活动、肥胖和慢性心理社会压力，已与加速的生物学衰老相关（Kivim?ki 等人，2024；Lorenzo 等人，2022）。然而，这些因素不能完全解释个体间差异，突显了环境暴露的潜在贡献。其中，环境细颗粒物（PM_2.5）是全球最普遍和最有害的空气污染物之一。长期 PM_2.5 暴露已与心血管、呼吸、神经和代谢系统中发病率和死亡率的增加相关（Grande 等人，2020；Hussain 等人，2023；Lin 等人，2022；Schwarz 等人，2024）。尽管这种负担已有充分记录，但其在生物学衰老中的具体作用仍理解不足。

新兴证据表明，PM_2.5 可能影响与衰老相关的生物学过程（Peters 等人，2021；Ward-Caviness 等人，2016），包括全身性炎症（Tripathy 等人，2021）、表观遗传改变（Koenigsberg 等人，2023；Wang 等人，2024）、端粒缩短（Ferrucci 和 Fabbri，2018；Kennedy 等人，2014；López-Otín 等人，2023；Martens 等人，2017；Pieters 等人，2016）和代谢失调（Zhao 等人，2022）。生物学衰老可以通过九种既定标志来概念化：基因组不稳定性（GI）、端粒缩短（TA）、表观遗传改变（EA）、蛋白质稳态丧失（LOP）、营养感知失调（DNS）、线粒体功能障碍（MD）、细胞衰老（CS）、细胞间通讯改变（AIC）和干细胞衰竭（SCE）（López-Otín 等人，2013, 2023）。该框架提供了一套系统的方法，以评估环境暴露是否影响驱动衰老的基本生物学过程。然而，以往调查 PM_2.5 和衰老的研究主要采用了个别测量，如端粒长度、虚弱指数、表观遗传时钟和基于多组学的衰老特征（Ferrucci 和 Fabbri，2018；Kennedy 等人，2014；López-Otín 等人，2023；Martens 等人，2017；Pieters 等人，2016），每一个只捕捉了衰老过程的有限方面。因此，长期暴露于 PM_2.5 是否与多种衰老标志和广泛的 ARD 相关仍然未知。此外，连接 PM_2.5 暴露与这些衰老过程的分子途径仍未得到充分表征。

为了解决这些知识空白，我们利用了英国生物样本库的大规模前瞻性队列，以系统调查长期暴露于 PM_2.5 与 83 种 ARD 和 9 种衰老标志之间的关联。我们进一步整合了血浆蛋白质组学，以鉴定可能介导 PM_2.5 暴露与衰老标志之间联系的循环蛋白质。最后，我们估计了在假设干预下疾病风险的潜在减少，即将环境 PM_2.5 浓度降低至 10 μg/m³ 或以下的年平均标准。这种整合的人群到分子框架推进了我们的理解，即长期 PM_2.5 暴露可能通过哪些潜在的生物学途径导致生物学衰老和 ARD。

章节片段

研究设计与人群

本研究利用了英国生物样本库的数据，这是一个大规模前瞻性队列，在 2006 年至 2010 年间招募了 502,536 名 37-73 岁的成年人（Sudlow 等人，2015）。基线时，参与者完成了标准化问卷，接受了体检，并提供了生物样本。健康结果的纵向随访通过与国家电子健康记录链接进行，数据可用至 2022 年 10 月 31 日。英国生物样本库研究获得了批准

基线特征

在英国生物样本库的 502,536 名参与者中，502,128 名（99.9%）拥有完整的居住地址和死亡数据，并被纳入分析队列（图 1）。平均年龄为 56.5 岁 [标准差 (SD): 8.1]，平均 BMI 为 27.4 kg/m² (SD: 4.8)。队列由 273,155 名（54.40%）女性组成。大多数参与者为英国血统（88.1%），居住在城镇地区（85.3%）。超过一半从未吸烟（54.4%），报告当前饮酒（91.6%），达到

讨论

在这项包含 502,128 名英国生物样本库参与者的大型前瞻性队列研究中，我们发现长期暴露于 PM_2.5 与多种年龄相关疾病和几种衰老标志的风险增加相关。反事实分析估计了显著的 10 年风险降低，针对 ARD 和衰老标志，在假设 PM_2.5 浓度降低至≤10 μg/m³ 的场景下。蛋白质组学分析进一步鉴定出 35 种共同介导的循环蛋白质

CRediT 作者贡献声明

王福荣：形式分析，方法论，可视化，撰写 – 初稿。 罗经松：概念化，形式分析，调查，方法论。 张阳昌：数据管理。 周尼亚：资金获取，撰写 – 审查与编辑。 曹王南：监督，撰写 – 审查与编辑。 孙圣志：资金获取，监督，撰写 – 审查与编辑。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能会影响本文中报告的工作。

致谢

本研究得到国家自然科学基金委员会的支持（批准号 82373535 和 42577490）。我们感谢英国生物样本库的参与者和英国生物样本库团队在收集、处理和传播数据方面的工作。

王福荣 | 罗经松 | 张阳昌 | 周尼亚 | 曹王南 | 孙圣志

中国贵州省贵阳市贵州医科大学公共卫生学院，教育部环境污染监测与疾病控制重点实验室，561113