《Journal of Chemical Theory and Computation》：Enabling Biomolecular Simulations with Neural Network Potentials in GROMACS
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神经网络势正在迅速改变最先进分子动力学（MD）模拟的格局。为了充分利用这一发展，研究界需要与现有方法紧密结合的灵活且易于使用的接口。为了解决这个问题，研究人员提出了一种用于混合机器学习/分子力学（ML/MM）模拟的接口，该接口在广泛使用的MD代码GROMACS
神经网络势正在迅速改变最先进分子动力学（MD）模拟的格局。为了充分利用这一发展，研究界需要与现有方法紧密结合的灵活且易于使用的接口。为了解决这个问题，研究人员提出了一种用于混合机器学习/分子力学（ML/MM）模拟的接口，该接口在广泛使用的MD代码GROMACS中实现。该接口允许在PyTorch框架中训练的NNP在MD模拟期间为选定的子集或整个分子系统贡献能量和力。通过定义一组灵活的模型输入和输出，该接口不依赖于特定的NNP架构，可以容纳各种基于描述符和消息传递的模型。特别是，该设计将NNP推理无缝集成到广泛的GROMACS分子模拟生态系统中，为用户提供了将NNP与现有的高级采样和自由能工作流程直接结合的能力。研究人员使用几个具有代表性的应用证明了该接口的功能，包括肽扭转自由能景观的增强采样、绝对溶剂化自由能计算以及蛋白质-配体模拟。研究人员还针对几种不同的NNP架构在水的盒子模型上运行了性能基准测试。该接口可在最近的GROMACS版本中使用，研究人员相信它将为将机器学习势纳入生物分子系统的生产MD模拟提供实用基础。
自20世纪70年代混合量子力学/分子力学（QM/MM）模拟发展以来，QM/MM已成为一种强大的计算工具，结合了电子结构方法的焓精度与分子动力学（MD）模拟强大的采样能力。然而，由于从头算QM计算的瓶颈，即使对于中等大小的QM区域，QM/MM模拟的计算成本依然很高。近年来，被称为机器学习相互作用势或特指神经网络势（NNP）的一类机器学习模型通过以显著降低的计算成本重现具有QM精度的能量和力，有望解决这一问题。自Behler和Parrinello的开创性工作以来，许多不同架构在广泛的基准测试上表现出优异的预测精度。在生物分子模拟背景下，由于存在广泛适用的力场和水模型，对次要的溶剂-溶剂相互作用使用昂贵的模型可能不是最有效的资源利用方式，因此执行混合ML/MM模拟仍然具有吸引力，其中仅核心感兴趣的区域由NNP建模，其余部分由经典力场处理。然而，如何处理ML-MM边界的长程原子相互作用是一个非平凡的问题，许多工作实现了类似力学嵌入（ME）的方案，但该方案在许多QM/MM应用中表现不佳；而静电嵌入（EE）代表了现有技术标准。在实际应用中，高性能MD模拟引擎需要能够适应架构多样性并保持与现有工作流兼容的灵活软件接口。为此，研究人员提出了一种通用且灵活的接口nnpot，用于在广泛使用的分子模拟工具包GROMACS中执行ML/MM模拟。该研究证明了NNP在接口中能够重现参考数据，并在某些情况下改进经典力场描述，特别是在传统参数集难以捕获分子内相互作用的系统中。该接口无缝集成了现有GROMACS工作流，为将机器学习势纳入生物分子系统的生产MD模拟提供了实用基础，有助于准确高效地建模复杂生化系统。论文发表在《Journal of Chemical Theory and Computation》。
为开展研究，研究人员使用了GROMACS 2025.4版本和开发版本2026，并结合LibTorch进行模拟。采用了多种预训练的NNP架构，包括ANI2x、MACE-OFF23、AIMNet2、Nutmeg以及EMLE模型。关键技术方法包括：通过加速权重直方图（AWH）方法对水中的丙氨酸二肽进行扭转自由能谱的增强采样；基于FreeSolv数据库选取的30个分子子集进行绝对溶剂化自由能的炼金自由能计算；对结合儿茶酚的溶菌酶L99A/M102Q突变体（PDB entry 1XEP）进行蛋白质-配体结合模拟以评估ML区域大小和嵌入方案的影响；以及在NVE系综下对不同NNP架构在纯水体系中的性能基准测试。
研究结果如下：
高效构象增强采样
通过AWH方法对水中丙氨酸二肽的扭转自由能谱进行增强采样研究，结果表明ML/MM与纯MM模拟一致地重现了重要的二级结构极小值，并与先前报道的ML/MM水平及QM/MM参考数据（在ωB98x/6-31G*理论水平下）吻合良好。这证明了该NNP实现可以随时与GROMACS中其他采样方法结合，且使用AWH计算自由能相比无偏ML/MM模拟仅增加很少的额外成本。
ML/MM水平下小分子的溶解度
通过对从FreeSolv数据库选定的30个分子子集进行溶剂化自由能（SFE）计算，发现使用ANI2x的结果相对于实验结果的平均绝对误差（MAE）为1.20 kcal/mol，而FreeSolv使用GAFF力场参数的计算为1.47 kcal/mol；ANI结果的皮尔逊相关系数为0.97，FreeSolv为0.92。这表明在某些情况下，使用ANI2x比GAFF能更好地估计SFE，且不会增加估计误差，改进主要源于对分子内相互作用描述的改善。
ML区域大小和嵌入对蛋白质-配体结合的影响
通过对结合儿茶酚的溶菌酶L99A/M102Q突变体进行MM和不同ML区域的ML/MM模拟，研究发现仅在ML区域包含配体（CAQ）会导致配体偏好不同的结合模式；将周围结合位点残基包含在ML区域（CAQ + BS）时恢复了初始构象。氢键频率分析表明，使用ME方案可能破坏配体结合构象，而使用EMLE模型的EE方案能够重现MM情况下的氢键频率，表明ME方案存在局限性，EE方案能更好地考虑ML区域的极化效应。
不同NNP架构的性能扩展
通过在不同大小的纯水系统中进行性能基准测试，发现对于小系统，ANI2x的NNPOps实现是最快的。对于大于300个原子的系统，原生TorchANI 2.0实现是计算效率最高的模型。所有模型在系统较小时性能曲线基本平坦，随后随系统大小呈线性扩展，这主要归因于CUDA内核启动和LibTorch API调用的开销。在较小系统中，模型性能受限于操作分发和内核启动开销。
总结讨论部分与翻译研究结论部分：
在这项工作中，研究人员介绍了一种名为nnpot的灵活且高效的接口，用于将NNP纳入GROMACS的MD模拟中。通过允许PyTorch训练的模型直接对部分或整个系统的力计算作出贡献，该研究扩展了混合ML/MM模拟的计算和方法学可能性。该接口已证明能与现有GROMACS工作流无缝集成，包括AWH等增强采样技术、炼金自由能方法和蛋白质-配体模拟。研究结果表明，该接口中的NNP能够重现既定参考数据，并在某些情况下改进经典力场描述，特别是在传统参数集难以捕获分子内相互作用的系统中。同时，所呈现的应用也突出了ME方案的局限性，并强调需要进一步开发EE和自由能方案以扩大对更广泛系统的适用性。虽然NNP的计算性能目前无法与成熟且经过充分验证的经典力场相媲美，但相较于其所训练的从头算QM方法，它们具有数量级的优势。因此在生物分子背景下，NNP最有希望应用于混合ML/MM设置中。对于较小的ML系统，几乎所有当前的NNP架构都遇到了性能障碍，计算性能受限于LibTorch操作分发和内核启动的开销。因此，未来工作的一个有希望的途径是开发针对特定NNP架构优化的直接C++实现。持续的开发工作还将集中于改善ML-MM边界和长程静电相互作用的处理，提高计算性能和扩展能力，并确保与快速发展的NNP架构保持兼容。研究人员预期，该工具在当前状态下将加速基于机器学习的势能在常规分子模拟中的应用，并为大规模准确高效地建模复杂生化系统创造新机会。
