空气污染与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的呼吸系统健康状况：在当前环境保护机构标准之上与之下

《Environmental Epidemiology》：Air pollution and respiratory outcomes in COPD above and below current environmental protection agency standards

　　背景：需要进行严格的研究来捍卫当前的国家 ambient 空气质量标准，并促使政策制定者认识到空气污染与呼吸系统健康结果之间的剂量-反应关系。在最近的环境保护署综合评估中，科学家们确定，虽然承认慢性颗粒物空气污染（PM2.5）与心血管健康结果之间存在因果关系（综合科学评估，表5-27），但证据尚不足以证明其与呼吸系统健康结果之间的因果关系。

方法：本研究分析了2007年至2016年间凯撒永久医疗集团北加州地区的169,713名慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中慢性PM2.5水平与呼吸系统健康结果之间的关联。

结果：平均每年PM2.5浓度每增加10 μg/m3，死亡相对风险（风险比 [HR] = 1.15；95% 置信区间 [CI] = 1.10, 1.20）、呼吸相关死亡（HR = 1.22；95% CI = 1.15, 1.30）、COPD急性加重（HR = 1.35；95% CI = 1.29, 1.41）以及COPD急性加重或呼吸相关住院加任何原因死亡的复合终点（HR = 1.30；95% CI = 1.25, 1.35）均有统计学上的显著增加。我们证明了1年平均PM2.5暴露量与关键呼吸系统健康结果之间的剂量-反应关系。

结论：这些发现为继续维持当前年度PM2.5标准提供了坚实的证据支持，该标准在2024年降至9 μg/m3。我们的新贡献在于记录了在长达10年的纵向随访中，慢性PM2.5与多种呼吸系统健康结果之间的剂量-反应关系。

这项研究为继续维持当前的年度PM2.5标准提供了坚实的证据支持，该标准在2024年降至9 μg/m3。考虑到与极低水平相比，较低水平的PM2.5（8.1–9 μg/m3）与呼吸系统健康结果相关的风险增加，结合现有文献，这些发现甚至可能支持将年度标准进一步降低至8 μg/m3。我们的新贡献在于记录了在长达10年的纵向随访中，慢性PM2.5与多种呼吸系统健康结果之间的剂量-反应关系，这为下次国家 ambient 空气质量标准的科学评估提供了因果关系的证据。

引言：大量研究描述了直径≤2.5微米的颗粒物空气污染（PM2.5）暴露与呼吸系统健康结果之间的关联。然而，在最近的环境保护署综合评估中，科学家们确定，虽然承认慢性PM2.5与心血管健康结果之间存在因果关系（综合科学评估，表5-27），但证据尚不足以证明其与呼吸系统健康结果之间的因果关系。需要严格的研究来捍卫当前的国家 ambient 空气质量标准（1年平均PM2.5 ≤9 μg/m3），这些标准在2024年因联邦政府更迭而被下调。此外，还需要专门评估因果关系的分析。我们利用了一个慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的纵向队列来评估PM2.5与各种呼吸系统健康结果之间的剂量-反应关系，这是一种可以用来支持因果关系的回顾性分析。

方法：我们对现有数据（IRB1339692-6，已获得知情同意豁免）进行了回顾性分析。研究人群包括2007年至2016年间年龄≥18岁、患有COPD且居住在北加州的凯撒永久医疗集团成员。COPD之前通过以下诊断代码定义（ICD-9 491, 492, 496；ICD-10 J41, J43, J44）。患者在符合上述标准之日进入队列。随访持续到会员资格结束、迁出研究区域、死亡或2016年12月31日，以最早者为准。暴露量是基于患者家庭地址的个体层面的、随时间变化的1年平均PM2.5暴露量。PM2.5水平数据来自一个结合了基于卫星的气溶胶光学深度测量、吸收气溶胶指数数据、基于卫星的地表反射率数据、化学传输模型输出、气象数据和土地利用数据的集成模型（使用10折交叉验证，1年PM2.5预测的性能R2 = 0.89）。暴露量每月更新，并考虑了患者的搬迁情况。

我们评估了以下结果：
1) 任何原因导致的死亡。
2) 呼吸相关死亡：与肺癌（C33, C34.0–C34.9）、COPD（J42, J43.9, J44.0–J44.9, J47）、哮喘（J45.0, J45.9, J46）、肺炎（J10.1, J11.0–J11.1, J13–J14, J15.2–J15.9, J18.0–J18.9）、间质性疾病（J84.0, J84.1, J84.9）和其他呼吸系统疾病（J00–J06, J20–J39, J60–J99）相关的死亡。
3) COPD急性加重：以COPD为主要诊断的急性护理就诊；以急性呼吸衰竭为主要诊断的急性护理就诊，并在7天内再次就诊于因COPD的急性护理；或以COPD诊断为依据的门诊就诊及处方口服皮质类固醇或符合COPD指南的抗生素记录。
4) 呼吸相关住院：具有以下呼吸相关诊断代码（J00–J99）的住院。

我们拟合了Cox比例风险模型，依次调整了多个协变量（模型1：年龄、性别、种族/民族和日历年份；模型2：额外调整了吸烟情况、体重指数、基线共病情况；模型3：额外调整了社区教育水平和Medicaid保险）。我们根据研究期间的时间流逝情况考虑了年龄因素。主要分析定义为模型3，以COPD急性加重和死亡作为竞争风险。我们估计了连续线性关联和分类关联；使用受限三次样条函数测试了线性。分类分析的临界值基于环境保护署过去的和当前的监管标准（极低水平1年平均PM2.5 ≤8 μg/m3，低水平8.1–9 μg/m3，中等水平9.1–12.0 μg/m3，高水平>12 μg/m3）。使用了α = 0.05和SAS软件（版本9.4，北卡罗来纳州Cary）进行解析。

我们回顾性地评估了剂量-反应关系，以在没有随机临床试验的情况下支持因果关系的概念。

结果：队列包括169,713名患者（平均年龄：60.8岁 [SD: 15.6]，62.4%为当前或曾经的吸烟者）。基线特征已在研究心血管健康结果的研究中详细描述。在基线1年平均PM2.5方面，极低水平组有13,665人（8%），低水平组有18,069人（11%），中等水平组有107,845人（63%），高水平组有30,134人（18%）；分布中位数为10.2 μg/m3（四分位数范围：9.31, 11.4）。在完全调整的模型中，平均每年PM2.5每增加10 μg/m3，死亡相对风险（风险比 [HR] = 1.15；95% 置信区间 [CI] = 1.10, 1.20）、呼吸相关死亡（HR = 1.22；95% CI = 1.15, 1.30）、COPD急性加重（HR = 1.35；95% CI = 1.29, 1.41）以及COPD急性加重或呼吸相关住院加任何原因死亡的复合终点（HR = 1.30；95% CI = 1.25, 1.35）均有统计学上的显著增加，但单独的呼吸相关住院没有显著增加（HR = 0.98；95% CI = 0.91, 1.04）（表1）。1年平均PM2.5与呼吸相关住院之间的关联是非线性的（线性P值 = 0.46，图1）。图2显示了关键监管类别下1年平均PM2.5暴露量与呼吸系统健康结果之间的剂量-反应关系。

结论：这些发现为继续维持当前的年度PM2.5标准提供了坚实的证据支持，该标准在2024年降至9 μg/m3。考虑到与极低水平相比，较低水平的PM2.5（8.1–9 μg/m3）与呼吸系统健康结果相关的风险增加，结合现有文献，这些发现甚至可能支持将年度标准进一步降低至8 μg/m3。我们的新贡献在于记录了在长达10年的纵向随访中，慢性PM2.5与多种呼吸系统健康结果之间的剂量-反应关系，这为下次国家 ambient 空气质量标准的科学评估提供了因果关系的证据。

我们提供了证据，证明1年平均PM2.5与几种呼吸系统健康结果之间存在剂量-反应关系，包括COPD急性加重。这些发现为继续维持当前的年度PM2.5标准提供了坚实的证据支持，该标准在2024年降至9 μg/m3。考虑到与极低水平相比，较低水平的PM2.5（8.1–9 μg/m3）与呼吸系统健康结果相关的风险增加，结合现有文献，这些发现甚至可能支持将年度标准进一步降低至8 μg/m3。我们的新贡献在于记录了在长达10年的纵向随访中，慢性PM2.5与多种呼吸系统健康结果之间的剂量-反应关系，这为下次国家 ambient 空气质量标准的科学评估提供了因果关系的证据。

讨论：我们提供了1年平均PM2.5与几种呼吸系统健康结果之间存在剂量-反应关系的证据，包括COPD急性加重。结果在多个呼吸系统健康结果中总体一致。呼吸相关住院的非显著关联和缺乏剂量反应可能可以通过三次样条分析中检测到的非线性来解释。这些发现为继续维持当前的年度PM2.5标准提供了坚实的证据支持，该标准在2024年降至9 μg/m3。考虑到与极低水平相比，较低水平的PM2.5（8.1–9 μg/m3）与呼吸系统健康结果相关的风险增加，结合现有文献，这些发现甚至可能支持将年度标准进一步降低至8 μg/m3。我们的新贡献在于记录了在长达10年的纵向随访中，慢性PM2.5与多种呼吸系统健康结果之间的剂量-反应关系。

本研究有几个优点和局限性。我们利用了高分辨率的暴露数据和独特的多样化纵向患者群体来回答一个紧迫的环境公共卫生问题。通过这样做，我们能够观察100万人年，平均随访时间为每人6.5年。我们特别使用了2007年至2016年的现有队列来研究与高暴露组（>12 μg/m3）之间的剂量-反应关系，这需要历史数据。研究表明，成年凯撒永久医疗集团成员反映了北加州的人口特征。局限性包括：（1）缺乏关于患者在家中和附近的室内活动时间的详细信息；（2）存在未测量的混杂因素；（3）缺乏肺功能测试数据。然而，研究表明COPD患者有≥65%的时间是在家中度过的，我们调整了关键混杂因素（吸烟状态、氧气依赖性、共病负担），并且我们之前已经对基于诊断代码的队列推导算法进行了图表审核验证，其中通过肺功能测试评估了气流阻塞情况。最后，尽管剂量反应结果大体一致，但在呼吸相关结果中没有观察到剂量反应关系。我们认为这是由于关系的非线性，即暴露与住院之间存在更复杂的交互作用，但有趣的是，当作为复合结果的一部分使用时，剂量反应关系仍然存在。进一步调查患者行为和临床医生收治模式是有必要的，以便进一步了解这一点。

总之，我们证明了慢性PM2.5与多种呼吸系统健康结果之间存在剂量-反应关系。这一发现加强了慢性PM2.5与呼吸系统健康结果之间存在因果关系的论据。我们预计这项研究将成为下一次综合科学评估的一部分，并为美国未来的空气污染政策提供信息。

利益冲突声明：作者声明他们在本报告的内容上没有利益冲突。