轻度认知障碍和衰弱前期显示不同的血浆多组学特征：一项横断面研究

《GeroScience》：Mild cognitive impairment and pre-frailty show distinct plasma multi-omic signatures: a cross-sectional study

　　

衰弱和认知障碍在老年人中经常共存。目前尚不清楚这种重叠是否反映了共同的潜在生物学机制，还是平行但不同的疾病通路。研究人员假设，身体虚弱和认知障碍在早期疾病阶段已经共享循环标志物。因此，研究人员招募并分析了一个相对健康的人群，其中部分存在衰弱前期和轻度认知障碍（MCI）的重叠，并应用多组学方法识别血浆中共享和独特的分子特征。招募了社区居住的老年人，使用Fried衰弱标准确定衰弱状态。所有受试者均使用蒙特利尔认知评估（MoCA）和MemTrax测试评估认知功能。在禁食状态下采集血样，血浆用于多组学分析，包括使用SomaLogic 11k平台的蛋白质组学分析、Nightingale代谢组学以及液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）。共招募了50名社区居住的老年人（79.9±0.5岁），包括29名健康个体（14名女性，15名男性）和21名衰弱前期个体（9名女性，12名男性）。衰弱前期个体在MoCA测试（?12%，P=0.006）和MemTrax准确率（?4%，P=0.03）上得分显著更低，表明认知表现更差。蛋白质组学分析识别出21个与MCI相关的生物标志物，包括APP、ACHE和ADGRB1，以及24个与衰弱前期相关的生物标志物，包括FABP2、KNG1和MTMR14。与研究人员假设相反，衰弱前期和MCI的蛋白质组特征之间没有共享的生物标志物。代谢组学分析识别出2个与衰弱前期相关的生物标志物和10个与MCI相关的生物标志物，同样没有重叠。LC-MS/MS将C18:0酰基肉碱识别为衰弱前期的生物标志物，而非MCI。尽管健康个体和衰弱前期个体在认知表现上存在一致差异，但衰弱前期和MCI以不同的蛋白质组和代谢组特征为特征，没有可检测到的分子重叠。这些发现表明，经常观察到的衰弱和认知障碍的临床共存源于平行但生物学上不同的疾病过程，至少在早期疾病阶段如此。如果在更大的队列中得到证实，这表明这两种情况都将受益于疾病特异性治疗。试验注册：FITAAL研究已在荷兰试验注册中心注册，注册代码为NTR6124。

**研究背景与问题**
衰弱和认知障碍是老年人中常见的两种老年综合征，临床上常同时出现，增加了不良结局（如功能残疾、跌倒、住院甚至死亡）的风险。尽管这种共病现象已被广泛报道，但两者之间的生物学关系仍不明确。既往研究提示，慢性低度炎症（如IL-6、TNF-α）、内分泌失调（如IGF-1、皮质醇）、代谢紊乱（如HbA1c、酰基肉碱、胆固醇组成）以及内皮功能障碍（如ICAM-1、纤维蛋白原）可能同时参与两种状态，但缺乏在同一队列中同时评估二者分子标志物的研究。此外，晚期疾病阶段的多病共存会混淆分子信号，因此需要在早期阶段开展研究。基于此，研究人员假设：身体虚弱和认知障碍在早期已共享循环标志物，并开展了一项横断面研究，以识别衰弱前期（pre-frailty）和轻度认知障碍（MCI）的血浆多组学特征。该论文发表在《GeroScience》。

**关键技术方法**
本研究基于荷兰Fitaal研究的横断面数据，样本来自社区居住的老年人（≥75岁）。采用Fried衰弱标准将受试者分为健康组（fit，无衰弱标准）和衰弱前期组（pre-frail，符合1或2项标准）；使用蒙特利尔认知评估（MoCA）和MemTrax测试评估认知功能，MCI定义为MoCA评分<24。血浆样本分别通过SomaScan 11k平台进行蛋白质组学分析、Nightingale靶向核磁共振（¹H NMR）进行代谢组学分析，以及液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行酰基肉碱定量。差异表达分析采用limma包，以–log10(P值)定义显著性阈值。

**研究结果**
**1. 衰弱前期与更低的整体认知和记忆准确性相关**
与健康组相比，衰弱前期个体的MoCA评分和MemTrax准确率均显著降低（P<0.05），而反应时间无显著差异，表明认知功能已出现早期下降。

**2. 衰弱前期和轻度认知障碍的血浆蛋白质组特征不同**
通过SomaScan分析，发现24个蛋白质在衰弱前期与健康组间差异表达，包括脂肪酸结合蛋白2（FABP2）、激肽原-1（KNG1）和肌微管素相关蛋白14（MTMR14）；同时，21个蛋白质在MCI与认知正常组间差异表达，包括淀粉样β前体蛋白（APP）、乙酰胆碱酯酶（ACHE）和脑特异性血管生成抑制因子1（ADGRB1）。两组蛋白质无任何重叠，主成分分析进一步证实了这种分离性。

**3. 衰弱前期和轻度认知障碍的血浆代谢组特征不同**
Nightingale代谢组学发现，仅1个代谢物（极小型VLDL中磷脂与总脂比例）在衰弱前期中显著改变；而MCI组有10个代谢物显著差异，包括载脂蛋白B与载脂蛋白A1比值、VLDL胆固醇及VLDL中胆固醇酯。两组代谢物同样无重叠。

**4. 一种酰基肉碱在衰弱前期与健康组间差异表达**
LC-MS/MS分析显示，C18:0酰基肉碱在衰弱前期个体中显著低于健康组，但MCI与认知正常组间无差异，提示线粒体脂肪酸氧化改变可能与早期身体虚弱更相关。

**总结与讨论**
本研究通过多组学方法，在相对健康的社区老年人中系统比较了衰弱前期和轻度认知障碍的循环分子特征。尽管衰弱前期个体在认知测试中表现更差，但蛋白质组、代谢组及酰基肉碱标志物均无重叠，表明这两种状态在早期阶段具有不同的生物学基础。MCI相关的蛋白质（如APP升高、ACHE降低、ADGRB1降低）涉及突触完整性、淀粉样蛋白加工和胆碱能信号，与神经退行性改变一致；衰弱前期相关的蛋白质（如MTMR14降低、KNG1升高、FABP2升高）则与肌肉功能、血管生物学和全身炎症相关。MCI的代谢组变化呈现促动脉粥样硬化脂质谱（如ApoB/A1比值升高、VLDL脂质增加），而衰弱前期仅表现为极小型VLDL表面组成改变。C18:0酰基肉碱的降低可能反映线粒体脂肪酸利用的早期扰动，与骨骼肌能量代谢特征相符。

**研究结论**
研究人员的结果挑战了以下假设（即研究人员的初始假设）：在衰弱前期个体中观察到的认知下降必然反映共同的疾病过程。相反，这些数据表明，在相对健康的老年人中，衰弱前期和轻度认知障碍在临床上相关，但在循环蛋白质组和代谢组水平上生物学上不同。缺乏共享的蛋白质组和代谢组特征表明，经常观察到的衰弱和认知障碍的临床共存可能源于平行但生物学上不同的疾病过程，至少在早期阶段如此。如果在更大的独立队列中得到证实，这表明这两种情况都将受益于针对性的疾病特异性治疗。