《Journal of the Egyptian National Cancer Institute》：Head and neck cancer: a comprehensive review of epidemiology, global burden and advances in radiotherapy
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摘要：头颈癌（HNC）是一组起源于上呼吸消化道（UADT）黏膜表面的异质性恶性肿瘤，是全球主要的健康问题。预计到2050年，全球癌症病例数将达到3500万，其中近一半的新发病例和死亡病例发生在亚洲。在印度，HNC尤为普遍，约占全球负担的30%，其中唇癌和口腔癌
摘要：头颈癌（HNC）是一组起源于上呼吸消化道（UADT）黏膜表面的异质性恶性肿瘤，是全球主要的健康问题。预计到2050年，全球癌症病例数将达到3500万，其中近一半的新发病例和死亡病例发生在亚洲。在印度，HNC尤为普遍，约占全球负担的30%，其中唇癌和口腔癌（OCC）占所有病例的10.17%，凸显了严重的公共卫生危机。对GLOBOCAN 2022数据的比较分析显示，HNC负担存在显著差异；印度唇癌和OCC的总体年龄标准化发病率（ASIR）为9.8，显著高于亚洲平均水平（3.2）和全球平均水平（4.1）。印度男性面临的负担尤为沉重（ASIR：14.7），而女性为4.9。尽管印度在喉癌和下咽癌等部位发病率领先，但其鼻咽癌负担（ASIR：0.4）显著低于亚洲其他地区（ASIR：1.9）。所有亚部位均持续存在较高的死亡率与发病率比（MIR），烟草、酒精和人乳头瘤病毒（HPV）是主要危险因素。本综述通过整合历史观点与放射治疗（RT）的最新进展，对HNC文献进行了批判性分析，涵盖三维适形放射治疗（3DCRT）、调强放射治疗（IMRT）、图像引导放射治疗（IGRT）、容积旋转调强放射治疗（VMAT），以及立体定向放射外科（SRS）、立体定向放射治疗（SRT）、立体定向体部放射治疗（SBRT）、断层放射治疗、质子治疗（PT）和自适应放射治疗（ART）等新方法。放射治疗仍是治疗的基石，其成功依赖于精确的技术和准确的治疗实施。通过分析流行病学、危险因素和不断演变的临床方法，本研究为当前管理建立了清晰框架，并强调了改善患者生活质量和治疗结果的未来方向。
主体部分总结：
**引言**
癌症是全球主要死亡原因之一，对社会、健康和经济造成严重影响。亚洲在全球癌症问题中占重要地位，每年估计有980万新发病例和540万死亡病例，约占全球总数的一半。头颈癌（HNC）包括起源于上呼吸消化道（UADT）黏膜表面的多种肿瘤，如口腔、咽和喉。其发病率和分布在不同地区差异很大，反映了烟草使用（包括吸烟和咀嚼）、饮酒、嚼槟榔（BQ）、人乳头瘤病毒（HPV）等病毒感染以及其他环境因素暴露的差异。在印度，HNC尤为常见，唇癌和口腔癌（OCC）占所有病例的10.17%，是最常见的癌症类型。既往HNC的治疗随着手术、全身治疗和放射治疗方式的进步而不断改善，但实现最佳肿瘤控制同时保留器官功能和生活质量仍是核心挑战。放射治疗（RT）在HNC治疗中发挥关键作用，可作为辅助或主要治疗手段，与化疗和手术联合使用。头颈部复杂的解剖结构以及邻近危及器官（OAR）的密切关系要求极高的放射投递精度。RT技术已从常规二维放射治疗（2DRT）发展为三维适形放射治疗（3DCRT）、调强放射治疗（IMRT）、图像引导放射治疗（IGRT），以及立体定向放射外科（SRS）、立体定向放射治疗（SRT）、容积旋转调强放射治疗（VMAT）、立体定向体部放射治疗（SBRT）、断层放射治疗、质子治疗（PT）和自适应放射治疗（ART）等先进技术。患者体位固定和 immobilization 作为精确放疗投递的关键要素也受到更多关注。
**流行病学**
**全球**
癌症的发病率和死亡率受地理差异、环境暴露和社会经济因素影响。根据国际癌症研究机构（IARC）2022年估计，全球癌症导致约970万死亡和1998万新发病例。预计到2050年，全球癌症年发病率可能达到3500万例。肺癌和乳腺癌是全球最常诊断的癌症，而HNC在低收入和中等收入国家占显著比例。
**亚洲**
亚洲是全球人口最密集和多样化的地区，占全球人口近60%。2022年亚洲估计发生980万癌症新发病例和540万死亡病例，占全球负担近50%。中国、印度和日本合计占亚洲癌症发病率和死亡率最高。在亚洲，肺癌居首位，其次为乳腺癌、结直肠癌、胃癌和HNC。印度HNC的发病率和死亡率显著高于其他亚洲国家。亚洲HNC上升主要归因于吸烟和咀嚼烟草的广泛使用，占所有头颈鳞状细胞癌（HNSCC）病例的80%。BQ、pan、gutkha、supari等文化习惯、口腔卫生不良、早期症状认知不足、筛查不足、晚期诊断以及获得专科癌症治疗的机会有限，特别是在农村地区，使这些国家成为HNC负担的热点地区。
**印度**
印度癌症发生并不均匀，但日益成为健康挑战。在14.6亿人口中，每年约有130万人罹患癌症。印度排名第三，仅次于中国和美国。在印度前五大癌症中，HNC（27.9%）最高，其次为乳腺癌（13.6%）、宫颈癌（9%）和肺癌（5.8%）。癌症上升归因于快速城市化、人口老龄化、久坐行为和营养不良饮食的广泛采用，以及室内外空气污染暴露增加。
**结果与讨论**
**头颈癌**
头颈癌是最常诊断的恶性肿瘤之一，起源于UADT，影响口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉的黏膜。从组织病理学角度看，头颈区域超过90%的癌症为鳞状细胞肿瘤。男性HNC发病率高于女性，通常发生于50至60岁之间。根据解剖部位，HNC分为口腔、唾液腺、咽、喉、鼻腔和鼻旁窦等类别。主要HNC部位包括唇和口腔（C00–C06）、喉（C32）、下咽（C12–C13）、口咽（C01、C05.1–C05.2、C09–C10）、鼻咽（C11）和唾液腺（C07–C08）。GLOBOCAN 2022未提供亚部位特异性ASIR或ASMR，因此无法纳入各亚部位的流行病学估计。印度、亚洲和全球HNC亚部位的ASIR和ASMR存在显著地理差异。唇和OCC在印度ASIR最高（9.8/10万），显著高于亚洲（3.2/10万）和全球（4.1/10万）平均水平，ASMR为5.4/10万。喉癌、下咽癌和口咽癌在印度的发病率和死亡率也高于亚洲和全球。相比之下，鼻咽癌在印度ASIR和ASMR较低，而在亚洲其他地区负担更大。唾液腺癌对总体HNC负担贡献最小。
**印度HNC的发病率**
WHO 2022年统计显示，HNSCC是全球第五大最常见癌症类型，亚洲发病率和死亡率最高。印度HNC发病率显著增加，约占所有癌症病例的30–40%。根据IARC报告，印度HNC年发病为251,613例，其中唇和OCC 143,759例、喉35,855例、下咽30,510例、口咽23,174例、唾液腺8,107例、鼻咽6,519例。男性约28%的癌症为HNC，女性为8%，男性终生风险为1/33，女性为1/107。印度HNC负担高于美国、英国、澳大利亚、非洲和巴西。超过120万人在2022年被诊断为HNSCC，印度约占所有癌症病例的三分之一，预计到2030年将翻倍。HNC是印度男性最常见的恶性肿瘤，口腔癌是男性中最主要的类型。印度多个地区口腔癌已成为主要癌症部位。多种因素增加HNC风险，包括广泛吸烟和烟草使用、饮酒、pan masala（含BQ、槟榔和熟石灰）和gutkha。此外，口腔卫生不良、微量营养素缺乏和HPV感染也起作用。印度对全球HNC患者的贡献为57%，由于烟草使用增加，印度占全球HNC病例近60%。
**印度HNC的年龄标准化发病率和死亡率**
GLOBOCAN 2022数据显示印度HNC负担存在显著性别差异。男性ASIR（14.7）和ASMR（8.1）约为女性（ASIR：4.9；ASMR：2.9）的三倍。男性喉癌（4.2）和下咽癌（3.5）的发病率也显著高于女性（分别为0.6和0.7）。这可能是由于男性更多地暴露于烟草等主要致癌物。两性中较高的死亡率与发病率比（MIR）表明许多病例在晚期才被诊断，反映了早期发现和及时干预的系统性困难。小唾液腺癌和鼻咽癌在两类人群中的ASIR低于1.0，相对少见。
**印度与亚洲HNC的ASIR和ASMR比较**
基于GLOBOCAN 2022数据，印度与亚洲HNC负担存在显著差异。唇和OCC在印度总体ASIR为9.8，高于亚洲平均水平3.2。印度男性ASIR为14.7，是女性（4.9）的近三倍。印度在多数HNC亚部位领先，但鼻咽癌负担较低，总体ASIR为0.4，亚洲其他地区为1.9。所有亚部位在印度和亚洲均持续存在高MIR，强调需要积极的、针对性的戒烟和早期筛查计划。
**印度HNC的综合风险概况**
烟草使用仍是HNC的主要原因，占全球病例约45%。在印度，烟草和酒精导致近75%的HNC病例；15至49岁人群中38%的男性和9%的女性使用bidis和无烟烟草等高风险产品。咀嚼烟草使用者患OCC的风险估计增加80%。饮酒是另一个关键独立危险因素，约占HNC病例的17.5%，尤其与下咽癌相关。重度吸烟和频繁饮酒的个体HNC风险显著更高。BQ咀嚼习惯占印度HNC病例的近35%，含烟草的BQ（槟榔和石灰的传统混合物）是印度高HNC率的主要驱动因素。HPV感染现占病例约10%，截至2020年印度占全球HPV相关癌症病例的24%。高危型如16和18型是口咽癌的主要驱动因素，主要影响扁桃体和舌根，常影响年轻人群。口腔卫生不良占病例的12.5%，包括牙龈感染、缺牙和不合适的假牙，造成口腔黏膜慢性物理创伤，可触发恶性转化。不健康饮食与约15%的病例相关。职业危害（建筑和纺织行业接触甲醛、石棉和木屑）占负担的3%，加上唇部长期UV暴露和与亚洲血统相关的遗传易感性，构成了多方面的公共卫生挑战。
**HNC放射治疗的进展**
**常规放射治疗和三维适形放射治疗（3D-CRT）**
2000年以前，RT通常采用简单的常规技术即2DRT，使用单个光子束从2至4个射野角度治疗靶体积。此方法常导致显著副作用。过去三十年中，放疗计划已从2D发展为3D图像引导的治疗计划。3DCRT使放射束与肿瘤体积形状一致，并给予适当边缘以处理镜下病变扩散，相比传统2DRT能向不规则肿瘤体积提供精确剂量并减少周围组织暴露。
**调强放射治疗（IMRT）**
调强放射治疗是HNC治疗的首选放疗技术，因其复杂解剖和高辐射诱发毒性风险。IMRT是3DCRT的先进形式，提供更好的剂量适形性，同时减少对邻近正常结构的剂量，于2000年代初引入。它已成为标准方法，能够精确靶向原发肿瘤和区域淋巴结，同时最大程度减少对脑、脑干、视神经、腮腺和唾液腺的剂量。
**图像引导放射治疗（IGRT）**
图像引导放射治疗利用X射线、CT、MRI等成像方法与RT设备结合，提高剂量投递精度。IGRT的核心原理是在整个治疗过程中整合实时成像，允许立即校正射束对准和患者位置，从而减少肿瘤周围边缘，最小化对健康组织的损伤。
**容积旋转调强放射治疗（VMAT）**
VMAT是一种在直线加速器围绕患者旋转时，以不同角度连续投递辐射的技术。通过动态调整多叶准直器（MLC）位置、机架旋转和剂量率，可以形成高度适形的剂量分布，保护脑、脑干、口腔和腮腺等关键结构。VMAT较低的机器跳数要求和更快的治疗投递提高了患者舒适度，减少分次内运动，提高效率，现已成为HNC的标准放疗方法之一。
**立体定向放射外科（SRS）和立体定向放射治疗（SRT）**
立体定向放射外科利用先进图像引导，向小体积颅内病灶投递单次高剂量或少数高剂量分次。SRS为无创治疗，最初设计用于治疗小脑肿瘤和功能性神经疾病。对于较大肿瘤（约1英寸以上），更倾向于多次立体定向治疗，即分次SRT，通常包括2至5次高度聚焦辐射，在非连续治疗日投递。在HNC患者中，其应用通常限于小而明确的颅内靶区，如颅底肿瘤、颅神经、复发性HNC和来自原发HNC的脑转移。
**立体定向体部放射治疗（SBRT）**
SBRT是一种先进的非侵入性技术，向小而明确的靶区投递高剂量辐射并保护周围组织。在一至两周治疗过程中，以少数分次向肿瘤投递高剂量。SBRT主要用于颅外肿瘤，包括选择性HNC，而非新诊断疾病的常规治疗。其应用包括复发性HNC的再照射、医学上不能手术的患者、小不可切除肿瘤和小范围局部复发的管理。通过CT和MRI等先进成像技术实现高度适形辐射投递。
**断层放射治疗**
断层放射治疗是一种IGRT平台，结合螺旋IMRT与每日兆伏级CT（MVCT）成像。CT扫描可在治疗过程中验证肿瘤和正常结构的精确位置，大或小、单个或多个肿瘤均可在同一疗程中治疗。对于具有广泛原发肿瘤或不规则靶体积且邻近多个OAR的HNC患者，断层放射治疗尤为有益，可改善OAR保护并实现更均匀的剂量分布。
**质子治疗（PT）**
质子治疗利用质子粒子代替常规光子束。其主要优势在于布拉格峰特性，质子在特定深度释放大部分能量，从而最小化靶区外的出射剂量。它越来越多地用于颅底肿瘤、HNC和需要再照射的病例。质子治疗独特的物理特性使其能够减少治疗相关毒性和副作用，同时确保与基于光子的现代技术相当的肿瘤控制。然而其安装成本高、可用性受限以及需要专门治疗设施。
**自适应放射治疗（ART）**
尽管IMRT和VMAT在多数医疗环境中广泛用于HNC治疗，但靶区外剂量跌落陡峭。这意味着肿瘤体积、OAR位置或解剖结构的微小变化都可能导致靶区覆盖不足和OAR剂量增加。HNC治疗期间，从最初治疗开始就会发生解剖改变，包括肿瘤和健康组织缩小，导致器官运动和相对位置变化。自适应放射治疗需要重新CT扫描患者并根据新解剖修改计划，以减轻此类事件。
**姑息性放射治疗**
姑息治疗是支持性肿瘤学的重要组成部分，旨在缓解肿瘤相关症状如疼痛、出血、吞咽困难、气道阻塞、肿瘤溃疡或恶臭病灶，并保留器官功能。对于局部复发、转移性疾病和不可切除HNC患者，姑息性放疗通常采用较短疗程和较低总辐射剂量，可快速缓解症状、减小肿瘤体积并减少治疗相关毒性。现代治疗方式如IMRT、VMAT或SBRT可用于优化剂量分布并保护邻近正常组织，特别是在再照射中。尽管免疫治疗的出现改善了生存率，但在许多低收入和中等收入国家，其高成本和有限可及性仍是挑战，因此姑息性放疗通常是更经济、可及和有效的症状控制和生活质量改善选择。
**结论**
癌症仍是全球主要公共卫生挑战，预计到2050年全球发病率将达到3500万，亚洲占近一半。印度HNC特征与地区显著不同，唇和OCC的ASIR为9.8，是亚洲平均水平3.2的三倍多，超过全球平均水平4.1。印度男性OCC的ASIR为14.7，女性为4.9，ASMR分别为8.1和2.9。印度鼻咽癌负担（ASIR 0.4）远低于亚洲其他地区（ASIR 1.9）。高MIR表明许多病例在晚期才被诊断，需要有针对性的预防和早期检测计划。放射治疗已发生显著变化，从常规2DRT到3DCRT、IMRT、IGRT、VMAT以及SRS、SRT、SBRT、断层放射治疗、质子治疗和自适应治疗等先进方式，显著提高了剂量适形性和危及器官保护。精确且可重复的患者定位对于放疗临床疗效至关重要。综合策略需要将预防、早期诊断和技术先进的治疗投递相结合，持续研究优化放疗技术和提高6自由度（6DOF）系统定位精度，对于改善HNC患者的生存结果和生活质量至关重要。
