《Journal of Exposure Science & Environmental Epidemiology》：Biomonitoring-based exposure assessment of phthalate and non-phthalate plasticizers: methodological insights from a 7-day consecutive sampling case study in Korea
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背景：作为被严格监管的邻苯二甲酸酯替代品的增塑剂使用日益增加，引发了对人类暴露的担忧。然而，暴露模式和适用于暴露评估的生物标志物仍知之甚少。目标：本研究旨在评估连续收集尿液样本中增塑剂代谢物的时间变异性，并利用毒性动力学（TK）模型估计暴露水平。方法：研究人员
背景：作为被严格监管的邻苯二甲酸酯替代品的增塑剂使用日益增加，引发了对人类暴露的担忧。然而，暴露模式和适用于暴露评估的生物标志物仍知之甚少。目标：本研究旨在评估连续收集尿液样本中增塑剂代谢物的时间变异性，并利用毒性动力学（TK）模型估计暴露水平。方法：研究人员对六名成年人在一周内收集的218份尿液样本中六种化合物（邻苯二甲酸二异壬酯（DiNP）、邻苯二甲酸二异癸酯（DiDP）、己二酸二乙基己酯（DEHA）、对苯二甲酸二乙基己酯（DEHTP）、环己烷二羧酸二异壬酯（DINCH）和偏苯三酸三辛酯（TOTM））的20种代谢物进行了定量分析。研究人员计算了组内相关系数（ICC）和双变量相关性以评估不同生物标志物之间的时间变异性。研究人员利用时间活动日记识别暴露来源，并应用TK模型进行基于生物监测的反向剂量学。结果：DiNP、DEHA和DEHTP的代谢物被频繁检出（>70%）。对于频繁检出的生物标志物，首次晨尿与日均浓度呈中等程度相关（Spearman's ρ = 0.34–0.62，p ≤ 0.05）。ICC范围为0.16至0.73，其中DiNP、DEHA和DINCH的羧基化代谢物表现出尚可至良好的时间稳定性（ICC = 0.57–0.68），而DEHTP的羟基化代谢物显示出最高的重现性（ICC = 0.62）。饮食摄入，特别是加工食品，似乎是主要的暴露途径，因为DiNP和DEHTP代谢物的浓度峰值与记录的饮食事件时间吻合。在间歇性摄入情景下，从TK模型重建的每日摄入量估计值通常低于持续性暴露假设下的估计值，反映了系统性差异。对于大多数化合物，质量平衡方法与TK模型估计值相当，但DEHA显示出因代谢物特异性模型结构导致的差异。影响：邻苯二甲酸酯和非邻苯二甲酸酯替代品正越来越多地取代被严格监管的邻苯二甲酸酯，然而基于生物监测的暴露评估的方法学框架仍然有限。研究人员结合了连续尿液采样、时间活动日记和毒性动力学模型，作为一项综合暴露评估的案例研究。关键发现包括：（1）次级代谢物表现出尚可至良好的时间稳定性，而首次晨尿样本与每日暴露呈中等程度相关；（2）时间活动日记识别了潜在的饮食来源；（3）考虑真实暴露情景的毒性动力学模型相较于质量平衡方法显示出优势。这些发现为环境监测有限时的个体水平评估提供了实用指南。
论文解读：基于生物监测的邻苯二甲酸酯及非邻苯二甲酸酯增塑剂暴露评估方法学进展
**研究背景与问题**
增塑剂作为高分子材料添加剂广泛应用于消费品，然而高关注度邻苯二甲酸酯（如DEHP）因内分泌干扰和生殖毒性受到严格监管，促使非邻苯二甲酸酯替代品（如DEHTP、DINCH等）的使用量持续攀升。由于增塑剂与聚合物非化学键合，人类主要通过摄入受污染食品、使用个人护理产品及吸入粉尘而暴露。尽管生物监测技术已能检测尿液中多种代谢物，但现有研究多聚焦于单一化合物或特定代谢物类别，对替代品代谢物的时间变异性、合适生物标志物选择及暴露情景下的剂量重构缺乏系统比较。特别是，高分子量增塑剂代谢半衰期短、代谢通路多样，其现实暴露模式下时间波动模式尚不明确，限制了基于单次采样的暴露评估准确性。该研究旨在通过连续7天密集采样，整合时间活动日记与毒性动力学（TK）建模，为增塑剂暴露评估提供方法学指导。
**研究设计与结论**
研究人员招募6名健康韩国成年人（年龄42–64岁），在7天内收集全部尿液样本（共218份，每名参与者24–42份），并记录时间活动日记及饮食照片。研究定量检测了6种增塑剂（DiNP、DiDP、DEHA、DEHTP、DINCH、TOTM）的20种代谢物（包括水解、羟基化、氧化及羧基化形式）。主要结论包括：（1）DiNP、DEHA、DEHTP的次级代谢物检出率>70%，而DiDP、DINCH代谢物检出率较低，TOTM代谢物几乎未检出；（2）首次晨尿（FMV）与日均浓度呈低至中等相关（Spearman's ρ=0.34–0.62），表明单次采样存在不确定性；（3）羧基化代谢物（如cx-MMeHP、cx-MEPA、cx-MINCH）表现出尚可至良好的时间稳定性（ICC=0.57–0.73），优于羟基化代谢物；（4）时间活动日记结合浓度峰值回溯分析表明，加工食品（如方便面、甜豆）是DiNP和DEHTP偶然高暴露的主要来源；（5）基于TK模型在间歇性口服暴露（每8小时一次）情景下重构的每日摄入量低于持续性暴露假设（约0.7倍），且与质量平衡法估计值基本一致，但DEHA因代谢物特异性模型结构出现10倍差异。该研究发表于《Journal of Exposure Science & Environmental Epidemiology》。
**关键技术方法**
研究人员主要采用以下关键技术：（1）连续密集采样设计：6名参与者收集7天全部尿液，共218份样本，用于评估个体内时间变异性；（2）时间活动日记：参与者自述每日饮食、个人护理品使用及活动记录（10分钟间隔），并拍摄食物照片，用于匹配暴露事件；（3）毒性动力学（TK）模型：基于文献中口服给药研究数据，构建两室模型模拟代谢物排泄动力学，通过反向剂量学估计每日摄入量，并比较持续性暴露与间歇性暴露（8小时间隔）两种情景；（4）统计学方法：采用贝叶斯删失回归模型计算组内相关系数（ICC），以处理左删失数据，并调整性别、尿稀释（肌酐或比重校正）等固定效应。样本来源为韩国首尔顺天乡大学医院招募的6名健康成年人（伦理批准号SCH-IRB 201607-BR-026-02）。
**研究结果**
- **Overall concentrations（总体浓度）**：通过定量分析177份合格尿液样本，发现DiNP、DEHA、DEHTP的羟基化及羧基化次级代谢物检出率>90%，而所有初级代谢物及TOTM代谢物因检出率<10%被排除进一步分析。中位浓度与韩国一般人群及其他国家（德国、比利时、美国）成人研究相当或略低，但DEHA代谢物浓度显著高于比利时研究（约10倍）。羧基化代谢物（cx-MEPA、5cx-MEPTP）中位浓度最高，反映其较高的尿排泄分数。
- **Temporal variability and exposure patterns（时间变异性和暴露模式）**：通过贝叶斯删失混合效应模型计算ICC，发现羧基化代谢物（cx-MMeHP、cx-MEPA、cx-MINCH）的ICC为0.57–0.73（尚可至良好），而羟基化代谢物（OH-MiNP）仅0.16（较差）。尿稀释校正（比重或肌酐）提高了OH-MiNP的ICC。在1名参与者（M5）中，DiNP和DEHTP代谢物在第4天出现浓度峰值（>中位数50倍），回溯至第3天记录的方便面和甜豆摄入，而每日饮茶、咖啡及个人护理品使用未引起峰值，支持饮食为主要暴露途径。
- **Daily intake estimation using toxicokinetics（基于毒性动力学的每日摄入量估计）**：针对检出率>90%且ICC>0.4的代谢物（cx-MMeHP、cx-MEPA、5OH-MEHTP、OH-MINCH），构建TK模型。在间歇性摄入（8小时间隔）情景下，DiNP、DEHA、DEHTP、DINCH的每日摄入量均值分别为0.3、3、1.2、0.07 μg/kg/day，约为持续性暴露情景的0.7倍。与质量平衡法（Fue法）相比，DiNP、DEHTP、DINCH估计值接近（0.7–1.3倍），但DEHA的Fue估计值高出10倍，归因于其代谢物特异性模型未完全捕捉次要代谢通路。所有估计值均远低于欧洲委员会设定的每日可耐受摄入量（TDI）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，代谢物浓度与先前研究可比，但个体间差异显著，且单次采样（如FMV）与日均暴露相关度有限，强调多次采样的必要性。羧基化代谢物因较长半衰期表现出更高时间稳定性，适合作为长期暴露生物标志物。TK模型相比质量平衡法具有灵活性，可模拟不同暴露情景，但对DEHA等化合物需细化代谢通路模型。研究局限性包括样本量小（6名成人）、未进行食物直接化学分析、模型简化等。
结论部分：本研究通过连续采样回答了增塑剂暴露评估的方法学问题。FMV样本与日均浓度呈低至中等相关，显示日内变异性。羧基化代谢物（除5cx-MEPTP外）表现出尚可的时间稳定性和高检出率。时间活动日记识别了加工食品为DiNP和DEHTP的潜在饮食暴露来源。基于高稳定性且高检出率的代谢物，对四种化合物（DiNP、DEHA、DEHTP、DINCH）应用TK模型反向剂量学，估计每日摄入量远低于当前可耐受每日摄入量限值。TK模型相较于传统质量平衡法具有灵活性，可整合消除动力学和多种暴露情景进行情景特异性摄入估计。这些发现为生物标志物选择和剂量重构提供了证据，但需在更大队列中结合食品和环境采样进行进一步验证。
