以数据为中心的训练实现蛋白质 - 配体结合亲和力预测中有意义的相互作用学习

《Journal of Cheminformatics》：Data-centric training enables meaningful interaction learning in protein-ligand binding affinity prediction

　　

摘要

预测蛋白质 - 配体结合亲和力仍然是药物发现中的一个根本性挑战，深度学习模型已成为其中的核心。然而，这些模型往往难以应对蛋白质和配体偏差，且其对未见目标的泛化能力仍然有限。在此，我们引入了一种基于卷积神经网络（CNN）的打分函数，采用严谨的以数据为中心的策略进行训练，作为对照案例研究，以调查模型偏差、相互作用学习的诊断证据以及分布外评估协议的比较严谨性。我们提出了分子丢弃，一种新型正则化技术，结合随机旋转增强，缓解旋转方差并减少偏向孤立蛋白质或配体特征的偏差。这些策略共同促进了有意义相互作用模式的学习，仅使用实验结构和测量亲和力，无需人工数据，如交叉对接姿态、诱饵生成或假设的结合标签。深入分析表明，该模型对强结合剂实现了低假阴性率，支持其在虚拟筛选中的适用性。在 PDBbind v2016 核心集上，该模型达到了 0.839 的皮尔逊相关系数（R_P），且在严格的 Pfam-CV 分布外协议下，达到 R_P = 0.573，在两个基准上均表现出与现有方法具有竞争力的性能。在评估的分布外协议中，Pfam-CV 是更严格的基准。对训练集和测试集之间相互作用指纹相似性的分析表明，更严格划分方案下的性能下降主要由可用训练数据中对多样结合景观的覆盖不足驱动，而非模型捕捉有意义分子间相互作用模式能力的内在不足。

科学贡献

这项工作表明，一种简单的 CNN 架构，仅基于实验结构采用严谨的以数据为中心的策略训练，可以在多样化的基准上实现竞争性性能，无需复杂的预处理流程、合成数据生成或精心设计的架构。消融实验和深入分析提供了一致证据，表明该模型捕捉了真实的蛋白质 - 配体相互作用，而非仅仅利用分子偏差或数据集伪影。此外，跨划分方案的相互作用指纹相似性分析表明，在严格的分布外基准下观察到的泛化差距反映了可用训练数据中结合谱的多样性不足。这一发现指出，数据覆盖而非模型容量是泛化的主要瓶颈。