使用偶氮二甲肼和硫酸葡聚糖钠的结肠炎相关结直肠癌小鼠模型中微生物组、代谢组和脂质组的剂量依赖性变化

《Animal Microbiome》：Dose-dependent microbiome, metabolome and lipidome shifts in a mouse model of colitis-associated colorectal cancer using azoxymethane and dextran sodium sulphate

　　

摘要

背景

结直肠癌（CRC）仍然是一个主要的健康负担，这突显了继续研究以改进筛查方法和治疗结果的必要性。结肠炎相关的偶氮甲苷（AOM）和硫酸葡聚糖钠（DSS）小鼠模型已被证明对结直肠癌研究很有价值，因为它密切模仿人类结直肠癌的发生发展，并捕捉了肠道微生物组与免疫系统之间复杂的相互作用。然而，文献中报告的 AOM/DSS 剂量变化可能会影响基线条件，从而影响实验和治疗干预的结果及解释。

结果

本研究评估了不同 AOM 和 DSS 剂量对结直肠癌发展以及小鼠粪便中肠道微生物组、代谢组和脂质组的影响（n?=?29）。与接受较低剂量的小鼠相比，接受高剂量 AOM（12.5?mg/kg）结合高剂量 DSS（2%）治疗的小鼠表现出更明显的炎症驱动的结直肠癌进展。基于粪便 16S rRNA 的微生物组分析显示，高剂量 AOM 组发生了显著变化，这与最高的肿瘤负荷相吻合。属于 Prevotella、Turicibacter、Intestinimonas 和 Akkermansia muciniphila 的操作分类单元（OTUs）表现出与炎症和肿瘤进展相关的模式，在不同 AOM/DSS 剂量组中显示出明显的时间丰度增加。经过验证的、最先进的 UHPLC-HRMS 方法用于粪便代谢组和脂质组指纹图谱（7951 个特征）和谱图分析（202 个靶标），鉴定出咪唑丙酸（一种微生物来源的代谢物）为与炎症驱动的结直肠癌相关的候选生物标志物。此外，高肿瘤负荷的小鼠表现出乳酸和 γ-谷氨酰苯丙氨酸水平升高，以及富马酸、6-脱氧半乳糖、氨基葡萄糖/甘露糖胺和 L-苏氨酸水平降低，这些都与肠道屏障功能障碍和炎症相关。此外，一种短链酰基肉碱以及奇数链和偶数链脂肪酸的丰度均下降，表明能量代谢的改变可能与结直肠癌进展相关。多组学整合揭示了一个由与 Lachnospiraceae 属相关的代谢物和脂质差异贡献塑造的因素，其中乳酸、甲基丙二酸、亚油酸和棕榈油酸等化合物与炎症和结直肠癌呈正相关，而次黄嘌呤、烟酸/2-吡啶甲酸、L-肉碱和脱羧肉碱显示出潜在的保护性关联。

结论

这些发现突显了结直肠癌中肠道炎症、微生物组动态和代谢重编程之间的复杂相互作用，并表明 AOM/DSS 剂量在很大程度上影响了这些相互作用。