《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Risk of radiation-induced malignancy after low-dose radiotherapy for non-malignant musculoskeletal disorders: A long-term retrospective analysis of n=4699 patients
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目的/目标：肌肉骨骼疾病是具有重大医疗和经济后果的疾病。低剂量放疗（LDRT）因其抗炎和抗增殖作用，作为一种经济有效的保守治疗手段，能够提供显著的症状缓解，正在全球范围内重新获得大规模重要性。本研究的目的是在长期分析中评估功能性低剂量放疗治疗非恶性肌肉骨骼疾病
目的/目标：肌肉骨骼疾病是具有重大医疗和经济后果的疾病。低剂量放疗（LDRT）因其抗炎和抗增殖作用，作为一种经济有效的保守治疗手段，能够提供显著的症状缓解，正在全球范围内重新获得大规模重要性。本研究的目的是在长期分析中评估功能性低剂量放疗治疗非恶性肌肉骨骼疾病后继发恶性肿瘤的潜在风险。材料与方法：单中心回顾性观察分析。纳入1994年1月1日至2011年12月31日期间接受LDRT治疗非恶性肌肉骨骼疾病的所有患者。记录了新诊断的恶性肿瘤、总生存期和死因数据。使用Kaplan-Meier分析估计总生存期。实体恶性肿瘤如果发生在照射野内，则被视为继发恶性肿瘤。对于血液系统恶性肿瘤，根据国际放射防护委员会（ICRP）成人数据，按是否存在活动性红骨髓对治疗区域进行分类。结果：n=4699例患者接受了低剂量放疗（平均年龄64岁）；进行了n=5614个治疗系列。Kaplan-Meier估计显示LDRT后预期剩余寿命为21年。治疗部位分为远端关节（62%）、近端关节（37%）和其他（1%）。在既往照射区域内观察到3例实体恶性肿瘤，对应发病率为0.064%。在12.5年时，非骨髓临近组的血液系统恶性肿瘤无事件生存率为99.0%，而骨髓临近组为97.7%，绝对差异为1.3个百分点（p=0.002；相对风险1.013）。比较非骨髓临近区域与肩部（p=0.001）和躯干/骨盆区域（p=0.003）时，血液系统恶性肿瘤无事件生存率存在显著差异。结论：继发恶性肿瘤的最大理论风险来自中央躯干区域的低剂量放疗，该区域全身性和实体肿瘤的潜在风险可能重叠。总体而言，当代低剂量放疗对外周适应症似乎是安全的，而对靠近富含骨髓或中央躯干结构的治疗应谨慎应用。
**论文解读：低剂量放疗治疗非恶性肌肉骨骼疾病后继发恶性肿瘤的长期风险分析**
**研究背景与问题**
肌肉骨骼疾病，如骨关节炎和肌腱病，具有显著的医疗和经济负担，其发病率预计因不健康生活方式、肥胖和机械负荷增加而上升。低剂量放疗（LDRT）曾广泛用于治疗这些疾病，但自20世纪50年代起，因安全担忧被许多国家放弃。然而，部分国家（如德国）持续使用，且近年来LDRT作为经济有效的保守治疗手段在全球重新获得关注，尤其在美国。然而，所有电离辐射的医学应用均存在继发恶性肿瘤（SMN）风险，其中暴露年龄是重要决定因素。现有风险评估数据主要来自日本原子弹幸存者寿命研究，该研究中60岁以上人群代表性不足，且其他流行病学研究多聚焦于童年期或青年期暴露个体。因此，针对接受LDRT治疗非恶性肌肉骨骼疾病的典型老年患者（平均年龄≥60岁），缺乏长期临床安全性数据，尤其是实际SMN发生率的当代数据。本研究旨在通过长期分析最大规模患者队列，评估LDRT后继发SMN的潜在风险。
**研究内容与结论**
研究人员开展了一项单中心回顾性观察分析，纳入1994年1月1日至2011年12月31日期间接受LDRT治疗非恶性肌肉骨骼疾病的4699例患者（平均年龄64岁），共进行5614个治疗系列。研究记录了新发恶性肿瘤、总生存期及死因，使用Kaplan-Meier分析（KMA）估计生存期，并根据国际放射防护委员会（ICRP）成人数据将治疗区域按是否涉及造血红骨髓（hRBM）进行分层。主要结论包括：Kaplan-Meier估计显示LDRT后平均剩余寿命为21年，与人群寿命表一致；实体恶性肿瘤中，仅3例（0.064%）发生在照射野内，包括2例基底细胞癌（BCC）和1例非小细胞肺癌（NSCLC）；血液系统恶性肿瘤总体发生率为1.28%，hRBM阳性组（1.90%）显著高于阴性组（0.89%），在12.5年时两组无事件生存率分别为97.7%和99.0%（p=0.002），绝对差异1.3个百分点；肩部和躯干/骨盆区域照射后血液系统恶性肿瘤风险显著高于非骨髓临近区域。该研究的重要意义在于提供了迄今最大规模、最长随访的LDRT安全性数据，支持外周适应症的安全性，但提示中央躯干及富含骨髓区域需谨慎应用。论文发表于《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》。
**关键技术与方法**
本研究采用单中心回顾性观察设计，样本来源于德国Lippe总医院1994-2011年间接受LDRT的4699例患者。主要技术方法包括：1）使用Kaplan-Meier分析（KMA）估计总生存期和血液系统恶性肿瘤无事件生存期；2）根据ICRP成人数据，将治疗区域按是否存在造血红骨髓（hRBM）分为阳性组和阴性组；3）采用log-rank检验比较组间生存差异；4）对罕见事件使用Clopper-Pearson方法计算精确置信区间（CI），以克服正态近似在低事件计数下的不可靠性。所有分析均基于医院信息系统（HIS）的回顾性数据，随访至死亡或截止日期。
**研究结果**
**随访情况**：通过Kaplan-Meier分析，研究显示917例患者随访至死亡或死亡前90天内，806例至截止日期，2976例逐渐失访。平均剩余寿命为21年（男性20.5年，女性21.6年），中位生存期25.8年。
**实体恶性肿瘤**：共记录668例治疗后实体恶性肿瘤，其中仅3例发生在照射野内，对应发病率0.064%（精确95% CI，0.01%-0.19%）。这3例包括：2例基底细胞癌（BCC）分别于肩部照射后10.8年和13.4年出现，另1例非小细胞肺癌（NSCLC）位于胸椎LDRT后12.1年的椎旁区域。该患者有慢性阻塞性肺疾病（COPD）GOLD II级和40包年吸烟史。累积发生率在治疗后20年内始终低于0.1%。
**血液系统恶性肿瘤**：共60例（总体发生率1.28%），其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）和骨髓瘤最常见。按hRBM分层：hRBM阴性组（n=2906）发生26例（0.89%），hRBM阳性组（n=1793）发生34例（1.90%）。Kaplan-Meier分析显示，在12.5年时，hRBM阴性组无事件生存率为99.0%，阳性组为97.7%，绝对差异1.3个百分点（p=0.002），相对风险1.013。进一步比较发现，非骨髓临近区域与肩部（p=0.001）和躯干/骨盆区域（p=0.003）存在显著差异，但与髋部无显著差异（p=0.633）。曲线在12-13年后趋于平行，提示早期差异未转化为持续长期分离，与白血病风险在5-8年内达峰后下降的流行病学证据一致。
**死因分析**：在1105例死亡中，314例死因不明，其余791例明确死因中，心肺疾病最常见（34.2%），其次为肿瘤相关原因（18.6%）。
**讨论与结论**
**讨论总结**：研究讨论指出，LDRT患者多为老年人群（平均64岁），其剩余寿命（21年）较年轻时暴露者更短，这降低了随机辐射效应进展为恶性肿瘤的绝对概率。现有历史数据集（如原子弹幸存者）多涉及童年或青年期暴露，直接外推至老年LDRT人群会高估风险。对于实体恶性肿瘤，2例BCC发生于肩部照射后，考虑到其常见于紫外线（UV）暴露区域，且基底细胞癌通常可治愈，因此LDRT贡献有限。1例NSCLC虽发生在胸椎照射野附近，但患者有显著吸烟史和COPD，且胸椎照射病例极少，故不能作为高风险的确定证据，但提示需谨慎使用躯干区域LDRT。对于血液系统恶性肿瘤，hRBM阳性组与阴性组在12.5年时的绝对差异仅1.3个百分点，但早期曲线分离符合白血病风险模式，且相对风险在低绝对事件率下可能被放大。研究局限性包括：依赖医院信息系统（HIS）导致部分患者失访，可能低估长期实体瘤风险（尤其皮肤癌）；血液系统恶性肿瘤亚组数量少，限制了因果推断；存在选择偏倚和混杂因素（如肥胖、吸烟）。此外，本研究采用200kV正交电压照射，而当代更常用的6×0.5Gy方案可能进一步降低风险。
**研究结论翻译**：接受LDRT的患者平均年龄为64岁，通常再存活20年，这一时间窗口足以出现全身性和实体恶性肿瘤。LDRT后实体恶性肿瘤极为罕见，所观察到的少数病例几乎均为发生在阳光暴露区域的基底细胞癌（BCC），其中紫外线（UV）辐射是主要致癌因素。这些发现表明，对于外周部位，LDRT并未有意义地增加实体肿瘤风险。当LDRT照射野包含含有活性造血骨髓的骨骼时，情况更为不确定且可能更具相关性。在这些区域，不能排除血液系统恶性肿瘤事件率的轻度升高，且从生物学角度而言，鉴于已知骨髓对随机辐射效应的敏感性，这种升高是合理的。对于临床实践，最大理论风险来自中央躯干区域的照射，该区域全身性和实体肿瘤的潜在风险可能重叠。尽管此类治疗不常见，但需特别谨慎。总体而言，当代LDRT对外周适应症似乎是安全的，而对靠近富含骨髓或中央躯干结构的治疗应谨慎应用。
