二十碳五烯酸乙酯通过抑制 CXCR3+ 炎症细胞激活 GPR120 改善心肌梗死后心脏重构

《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》：Icosapent ethyl activates GPR120 to improve post-myocardial infarction cardiac remodeling by suppressing CXCR3+ inflammatory cells

　　

摘要

二十碳五烯酸乙酯（Icosapent ethyl, IPE）是二十碳五烯酸（EPA）的高纯度乙酯，在临床试验中已显示出心血管获益；然而，其对心肌梗死（MI）后心脏重构的影响及潜在细胞机制仍未完全阐明。在此，我们利用髓系特异性敲除 omega-3 脂肪酸受体 GPR120 的小鼠 MI 模型，研究了 IPE 在调节 MI 后重构中的作用。IPE 治疗显著改善了生存率，保留了左心室收缩功能，减轻了不良心室重构和间质纤维化，减少了心肌细胞凋亡，并在 MI 后保留了心肌微血管密度。在髓系 GPR120 缺失小鼠中，IPE 的保护作用显著减弱。机制上，IPE 激活髓系细胞中的 GPR120 信号，抑制 CXCL10 表达，并减少促炎性 CXCR3⁺ 白细胞向梗死心肌的募集。CXCR3 的药理学抑制恢复了髓系 GPR120 缺失小鼠的不良心脏重构，支持髓系 GPR120 激活与 CXCR3 依赖性炎症反应之间的功能联系。这些发现确定了髓系 GPR120-CXCL10/CXCR3 信号轴作为 IPE 改善 MI 后心脏重构的关键免疫调节通路，突出了 IPE 在缺血性损伤后限制炎症驱动的心脏功能障碍的治疗潜力。

引言

心肌梗死（MI）仍是全球发病率和死亡率的主要原因之一。尽管再灌注治疗和二级预防取得了进展，但 MI 后心力衰竭的发病率仍然很高 [1], [2], [3], [4]。流行病学研究表明，多达三分之一的 MI 幸存者会在五年内发展为心力衰竭，这主要由不良心脏重构驱动，其特征为慢性炎症、纤维化和进行性心室功能障碍 [5]，突显了有效调节梗死后不良重构和预防心力衰竭的治疗策略的迫切需求。

Omega-3 多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFAs），特别是二十碳五烯酸（EPA），长期以来被视为心脏保护剂，并被广泛推荐用于心血管疾病的一级预防 [6], [7], [8], [9]。然而，使用混合 EPA/二十二碳六烯酸（DHA）制剂的临床试验，如 STRENGTH，得出了不一致的心血管结果，这可能是由于制剂、剂量、安慰剂选择和患者特征的差异所致 [10], [11], [12], [13], [14], [15]。相比之下，使用高剂量纯化 EPA（二十碳五烯酸乙酯，IPE）的大规模试验，包括 REDUCE-IT 和 EVAPORATE，已证明能显著减少主要不良心血管事件并稳定冠状动脉粥样硬化斑块 [15], [16], [17], [18], [19], [20]。来自 REDUCE-IT 的证据还显示，IPE 在高风险人群（包括既往接受过冠状动脉旁路移植术（CABG）、慢性肾脏病、脂蛋白 (a) 升高和有心肌梗死病史的患者）中提供实质性的心血管获益。重要的是，IPE 减少了初次和复发性缺血事件，降低了总心血管事件负担，并且无论基线 LDL-C 或心房颤动状态如何均发挥获益作用。真实世界数据进一步突显了接受他汀治疗患者（尤其是急性冠状动脉综合征后）的残余心血管风险，支持早期给予 IPE 以降低残余缺血风险 [16], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]。尽管有这些令人信服的心血管获益，但 IPE 对梗死后心脏重构的影响及其潜在的细胞和免疫机制在很大程度上仍未定义。

除其降脂特性 [32], [33], [34] 外，新兴证据表明 IPE 在细胞水平发挥直接的心脏保护作用。在心肌细胞中，IPE 通过减弱高血糖和紊乱血流诱导的 YAP/TAZ 通路激活来调节机械转导信号，并伴随氧化应激和炎症反应的减少 [35]。长期给予 IPE 也能改善 MI 后心脏重构，部分是通过调节巨噬细胞极化实现的 [36]。此外，G 蛋白偶联受体 120（GPR120）已被鉴定为长链 ω-3 PUFAs 心血管作用的关键介导物 [37]。IPE 激活梗死心脏中 GPR120 依赖性抗氧化信号，减轻氧化 - 硝化应激，保留连接蛋白 43 磷酸化，并减少 MI 后对恶性室性心律失常的易感性，突出了 GPR120 信号在梗死后环境中潜在的心脏保护作用 [38]。尽管已知 ω-3 PUFAs 能增强巨噬细胞吞噬活性并调节 T 细胞反应 [39], [40], [41]，但 IPE-GPR120 轴对梗死后心肌修复和重构的具体贡献尚未得到充分阐明。

在此，我们研究了 IPE-GPR120 信号轴在调节 MI 后心脏修复中的作用。我们的发现揭示，IPE 补充通过一种髓系 GPR120 依赖性机制改善心脏结局，该机制抑制 CXCL10 产生，限制 CXCR3⁺ 炎症细胞浸润，并减轻不良重构。综上所述，这些结果确定了 IPE-GPR120-CXCL10-CXCR3 轴作为 MI 后修复的关键免疫调节器，提供了对 IPE 心脏保护作用的机制见解，并突出了防止 MI 后心力衰竭的潜在治疗靶点。

章节摘要

方法

详细材料和方法包含在补充文件中。扩展方法可在补充材料中获得。支持本研究结果的数据可在合理请求下从通讯作者处获得。

IPE 补充减轻 MI 后心室重构

为了确定二十碳五烯酸乙酯（IPE）是否在心肌梗死（MI）后提供心脏保护，C57BL/6 J 小鼠在永久性左前降支冠状动脉结扎前接受 IPE（666.7 mg/kg/天）[42] 或载体治疗 14 天。基线心脏功能在各组间无差异（图 1A）。与载体处理小鼠相比，IPE 预处理小鼠在 MI 后 7 天和 14 天表现出更好保留的左心室收缩功能，如较高的左

讨论

在本研究中，我们证明 IPE 激活髓系细胞中的 GPR120 信号，导致 CXCL10 表达抑制和 CXCR3⁺ 炎症细胞向梗死心肌的募集减少。这种免疫调节转变限制了梗死后过度的炎症，限制了纤维化重构，并保留了梗死周围区域的微血管完整性，从而有助于改善心室结构和功能。本研究提供了关于如何的机制见解

结论

总之，本研究揭示了一个先前未被认识的 IPE-GPR120-CXCR3 轴，该轴限制过度的炎症细胞募集，并确立了β-arrestin 偏向性 GPR120 信号作为 CXCL10 抑制的机制。我们的研究不仅将 IPE 心血管获益的临床观察与潜在的分子机制统一起来，还突出了偏向性 GPR120 激动作为限制不良重构和促进梗死后心肌修复的有前景的治疗策略

CRediT 作者贡献声明

Lu Liu: 写作 – 初稿，验证，方法论，调查，形式分析，数据整理，概念化。 Wenhui Niu: 方法论。 Yumeng Jia: 方法论。 Qun Zhang: 方法论。 Tangyu Dai: 方法论。 Dingwei Li: 方法论。 Shuang Song: 方法论。 Yan Ma: 方法论。 Jingjing Wang: 方法论。 Huanling Yu: 方法论。 Guoyou Liu: 资金获取，概念化。 Jie Du: 资金获取，概念化。 Lei Wang: 写作 – 回顾与编辑，

伦理批准与参与同意

所有动物实验均按照机构指南进行，并获首都医科大学动物伦理委员会批准，批准号 AEEI-2023-165。尽最大努力减少动物痛苦并减少使用的动物数量。

写作过程中生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明

作者在准备本手稿时未使用生成式人工智能或人工智能辅助技术。

资金

本研究得到了 非传染性疾病国家科技重大专项（编号：2024ZD0531200），国家自然科学基金（82370263 至 L.W.）的支持。首都医科大学（L.W.） 引进人才的初始资金。中国国家科学基金会（82530014 至 J.D.），国家重点研发计划（2021YFA0805100 至 J.D.）。宣武医院人才汇聚计划（HZ2025ZCBJ003 至 G.L.）。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

致谢

我们感谢 首都医科大学 核心设施中心电生理学核心设施的徐清在超声心动图方面提供的帮助。

Lu Liu|Wenhui Niu|Yumeng Jia|Qun Zhang|Tangyu Dai|Dingwei Li|Shuang Song|Yan Ma|Jingjing Wang|Huanling Yu|Guoyou Liu|Jie Du|Lei Wang

营养与食品卫生学系，环境与衰老北京市重点实验室，首都医科大学公共卫生学院，中国北京 100069