《The Journal of Nutritional Biochemistry》：HACD3 Integrates Central Leptin Sensitivity and Peripheral Thermogenesis to Oppositely Regulate Energy Balance
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•系统性 HACD3 缺乏赋予了对高脂饮食诱导肥胖的强效抵抗力。•缺乏 HACD3 的小鼠在脂肪组织中表现出增强的外周产热作用。•HACD3 缺乏小鼠下丘脑中的中枢瘦素信号传导处于超敏状态。•HACD3 充当一种新型分子整合器，反向调节中枢能量感知和外周能量消耗。•靶向 HA
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系统性 HACD3 缺乏赋予了对高脂饮食诱导肥胖的强效抵抗力。
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缺乏 HACD3 的小鼠在脂肪组织中表现出增强的外周产热作用。
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HACD3 缺乏小鼠下丘脑中的中枢瘦素信号传导处于超敏状态。
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HACD3 充当一种新型分子整合器，反向调节中枢能量感知和外周能量消耗。
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靶向 HACD3 可能为代谢性疾病提供一种双通路治疗策略。
引言
肥胖源于能量摄入与能量消耗之间的慢性失衡 [1,2]，并与代谢并发症密切相关，包括胰岛素抵抗、肝脂肪变性和心血管疾病 [3]。能量稳态通过中枢神经回路与外周代谢组织之间的协调通信得以维持。在这些调节系统中，下丘脑瘦素受体表达神经元对于感知营养状态和控制食物摄入 [4]、能量消耗和体重 [[5], [6], [7]] 至关重要。同时，脂肪组织，特别是棕色和米色脂肪细胞，通过适应性产热调节全身能量消耗 [[8], [9], [10]]。
脂肪产热由涉及 PPARγ 和 PGC-1α 等关键调节因子的转录程序驱动 [11]，这些因子促进包括 Ucp1 在内的产热基因表达 [12]。这些通路的激活增加了能量耗散并防止饮食诱导的肥胖，而产热能力受损则导致代谢功能障碍。然而，响应营养挑战而抑制或激活产热转录的分子机制仍不完全清楚。
羟基酰基辅酶 A 脱水酶 3 (HACD3) 是 HACD 蛋白家族的成员，参与脂质代谢过程 [13]。尽管 HACD 家族蛋白已被证实与脂质代谢 [14] 和线粒体功能有关，但 HACD3 在全身能量平衡中的生理作用仍知之甚少 [15,16]。值得注意的是，HACD3 的表达似乎对饮食有反应，这表明它可能参与营养应激下的代谢适应。HACD3 是否通过外周代谢组织、中枢神经回路或两者共同调节能量稳态尚未确定。
基于这些观察，我们假设 HACD3 以组织依赖性方式调节全身能量平衡，在外周脂肪组织和瘦素受体表达神经元中具有不同功能。为了验证这一假设，我们研究了全身 HACD3 缺乏和小鼠瘦素受体细胞特异性 HACD3 缺失的代谢后果。我们发现，全身 HACD3 缺乏可防止饮食诱导的肥胖，并与增强的脂肪产热激活有关，而在瘦素受体表达神经元中删除 HACD3 则促进肥胖、摄食过量和瘦素抵抗。在机制上，我们的数据表明，HACD3 通过 HACD3-KRT1 相关通路限制脂肪细胞产热基因表达，同时支持神经元中的瘦素受体稳定性和信号传导。这些发现确定 HACD3 是能量平衡的组织特异性调节器，具有相反的外周和中枢功能。
章节摘要
动物和实验设计
由赛业生物（中国苏州）构建了 C57BL/6 遗传背景的 Hacd3-/- 小鼠、Hacd3-floxed 小鼠和 Obrb-cre 小鼠。Hacd3-/- 小鼠用于评估 HACD3 在能量稳态中的系统性作用。为了研究 HACD3 在瘦素受体表达细胞中的功能，将 Hacd3-floxed 小鼠与 Obrb-Cre 小鼠杂交，生成瘦素受体表达细胞中的 Hacd3 条件性敲除小鼠，下文称为 H3CKO 小鼠。缺乏 Cre 表达的同窝小鼠或
系统性 HACD3 缺乏可防止饮食诱导的肥胖
为了确定 Hacd3 对能量稳态的影响，我们将杂合小鼠（Hacd3±）配对交配，并从同一窝和笼中获得了 Hacd3-KO（Hacd3-/-）和 WT（Hacd3+/+）小鼠。雄性同窝 Hacd3+/+ 和 Hacd3-/- 小鼠从 4 周龄开始喂食正常饲料（ND）或高脂饮食（HFD）（图 1A）。在高脂饮食条件下，与 Hacd3+/+ 小鼠相比，Hacd3-/- 小鼠随时间推移体重增加显著较少（图 1B）。这转化为最终
讨论
本研究确定 HACD3 是全身能量稳态的组织依赖性调节器。使用全身和瘦素受体表达细胞特异性基因小鼠模型，我们发现系统性 HACD3 缺乏可保护小鼠免受饮食诱导的肥胖，而在瘦素受体表达细胞中删除 HACD3 则促进体重增加、摄食过量和瘦素抵抗。这些不同的表型表明，HACD3 并非作为代谢的均匀调节器，而是发挥
结论
总之，本研究揭示 HACD3 是全身能量平衡的关键组织特异性整合器。我们的主要结论是，HACD3 发挥截然相反的功能：在外周脂肪细胞中，它通过一种新的 HACD3-KRT1 表观遗传轴作为产热的强效细胞自主抑制因子；相反，在下丘脑神经元中，它对于维持瘦素受体信号传导和敏感性至关重要。全身 HACD3 缺乏小鼠的净抗肥胖表型
伦理批准与参与同意
所有体内实验均经江南大学动物护理研究委员会批准（JN. No20180915b04011020）。
作者贡献
概念化：X.W., Q.D., Z.H.
方法论：Q.D., Z.H., X.J., B.S.
调查：B.S., S.C., W.L.
可视化：Q.D., Z.H., X.J.
资金获取：X.W.
项目管理：X.W., Q.D., Z.H.
监督：X.W., X.J.
写作—初稿：Q.D., B.S., S.C.
写作—审查和编辑：X.W., Z.H., X.J.
CRediT 作者贡献声明
杜钦丹： 写作 – 初稿，可视化，项目管理，方法论，概念化。 韩振： 写作 – 审查 & 编辑，可视化，项目管理，方法论，概念化。 肖建： 写作 – 审查 & 编辑，可视化，监督，方法论。 孙炳谦： 写作 – 初稿，可视化，方法论。 陈思涛： 写作 – 初稿，调查。 罗威： 调查。 王晓英： 写作 – 审查 & 编辑，监督，
竞争利益声明
作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，可能会影响本论文中报告的工作。
杜钦丹|韩振|肖建|孙炳谦|陈思涛|罗威|王晓英
