《Journal of Pain and Symptom Management》：Positive effect of methylphenidate for cancer-related cognitive impairment: a pilot randomized trial
编辑推荐：
**摘要**
**背景**：乳腺癌及其治疗可导致癌症相关认知障碍（CRCI）。哌醋甲酯（MPH）可能有助于改善认知功能。
**目的**：研究人员在一项初步随机、双盲、安慰剂对照试验中，评估了使用MPH管理乳腺癌治疗后女性CRCI的可行性。
**方法**：
**摘要**
**背景**：乳腺癌及其治疗可导致癌症相关认知障碍（CRCI）。哌醋甲酯（MPH）可能有助于改善认知功能。
**目的**：研究人员在一项初步随机、双盲、安慰剂对照试验中，评估了使用MPH管理乳腺癌治疗后女性CRCI的可行性。
**方法**：完成乳腺癌治疗≥6个月且在试验入组时有认知功能障碍记录的妇女被随机分配到MPH组或安慰剂组（10 mg/天，持续14天，如耐受则增加至20 mg/天，再持续14天）。在第0天（基线）、第15天和第29天评估患者报告结局，包括癌症治疗功能评估-认知功能（FACT-Cog）和神经心理学测试。
**结果**：共招募并随机分配了20名女性（平均年龄=50.2岁）（MPH组：n=9；安慰剂组：n=11）。所有受试者均完成了研究。大多数受试者除手术和放疗外还接受了化疗（80%），并在研究期间接受了激素治疗。自我报告的不良反应为轻度至中度且为一过性。线性混合效应模型显示，在第29天，与安慰剂组相比，MPH组的FACT-Cog感知认知障碍（PCI）评分改善更大（平均差=10.1，p=0.02）。在神经心理学测试评分中未观察到组间差异。与安慰剂相比，MPH并未加重身体、心理或睡眠相关症状。
**结论**：这项初步研究提供了初步证据，表明MPH可能对乳腺癌治疗后女性的感知认知功能障碍具有临床相关效应，并支持在更大规模的III期试验中进行评估。
**关键信息**：乳腺癌治疗后女性的认知困难可显著损害生活质量。在这项初步随机试验中，与安慰剂相比，哌醋甲酯提供了改善感知认知功能的初步证据，支持在更大规模的III期试验中进行评估。
**论文解读：哌醋甲酯缓解乳腺癌后认知障碍的初步随机对照试验**
**研究背景与问题**
乳腺癌是加拿大女性最常见的恶性肿瘤。尽管筛查和治疗进步显著提高了5年和10年净生存率，但许多乳腺癌幸存者仍面临疾病及治疗带来的持续性躯体与心理影响，其中认知功能障碍尤为突出。癌症相关认知障碍（CRCI）主要表现为学习记忆、处理速度及执行功能等认知域的损害，其严重程度、持续时间和进展模式各异。高达75%的癌症患者在治疗期间报告认知功能下降，35%在治疗结束后仍存在残留症状，严重影响患者的生活质量、人际关系维持及重返工作能力。国际认知与癌症工作组（ICCTF）将神经心理学测试视为评估CRCI的金标准，但许多患者在测试中表现正常却仍主诉认知困难。患者报告结局指标（PROMs）允许患者通过问卷自我报告认知功能，但不同PROMs评估的认知域及对日常活动的影响存在差异。
尽管CRCI日益受到重视，治疗选择仍然有限，非药物干预缺乏有效证据，药物治疗因证据不足而难以形成临床指南。几项随机对照试验（RCT）研究了哌醋甲酯（MPH）等精神兴奋剂对CRCI的潜在疗效，在中枢神经系统（CNS）癌症患者中显示出改善认知功能的希望，但在非CNS癌症人群中，由于样本量小、研究人群异质性大等局限性，结论尚不明确。截至目前，尚无RCT专门针对乳腺癌治疗后至少6个月且入组时已确认认知功能障碍的女性，评估MPH对CRCI的疗效。
**研究目的与设计**
本研究的主要目的是评估使用MPH管理I-IIIA期乳腺癌治疗后女性CRCI的可行性。次要目的包括：（1）使用癌症治疗功能评估-认知功能（FACT-Cog）感知认知障碍（PCI）分量表探索MPH对感知认知障碍的影响；（2）通过神经心理学测试探索MPH对认知功能的影响；（3）探索MPH的不良反应特征。
**主要技术方法**
本研究为一项初步随机、双盲、安慰剂对照试验，在加拿大魁北克省的两个癌症治疗中心（CHU de Québec – Université Laval和CISSS de Chaudière-Appalaches）开展。受试者按1:1比例随机分配至控释MPH（Biphentin?）或安慰剂组，采用区组随机化（区组大小为6）。从第0天（基线，T0）至第15天（T1），MPH组每日口服10 mg MPH胶囊；第16天至第29天（最终评估，T2），如耐受则增至每日20 mg（两粒10 mg胶囊）。安慰剂组服用匹配的安慰剂胶囊。主要结局指标包括可行性（招募、保留、依从性、耐受性及盲法成功性）。疗效评估采用FACT-Cog（版本3）的PCI分量表（感知认知功能）、神经心理学测试（霍普金斯词语学习测验修订版[HVLT-R]、口头词语联想测验[COWAT]、轨迹制作测验[TMT]A和B部分、维多利亚Stroop测验）以及其他PROMs（鹿特丹症状清单、痛苦温度计、失眠严重指数、医院焦虑抑郁量表[HADS]、多维度疲劳量表）。统计分析采用线性混合效应模型评估MPH与安慰剂对FACT-Cog PCI评分随时间的变化，并计算组内及组间变化差异。
**研究结果**
**①基线人口统计学与临床特征：** 20名女性完成研究，平均年龄50.2岁（SD 8.3），多数为大学学历（55.0%）、在职（70.0%）、已婚或同居（75.0%）、绝经或绝经后（85.0%）。40.0%为III期乳腺癌，所有受试者均接受过放疗和手术，80.0%接受过化疗，80.0%在研究期间接受激素治疗。MPH组与安慰剂组基线特征总体均衡。
**②可行性结局：** 共筛选118名女性，最终20人入组（CHU de Québec 18人，CISSS de Chaudière-Appalaches 2人），无失访或退出。自我报告不良反应为轻度至中度且一过性。第7天，MPH组全部报告依从（100%），安慰剂组为63.6%；第21天两组均报告完全依从。Bang盲法指数在两组均为0，表明盲法成功。
**③FACT-Cog：** 线性混合效应模型显示，调整基线PCI评分后，第29天MPH组PCI评分平均比安慰剂组高10.1分（p=0.02），而第15天未见明显组间差异。MPH组平均PCI评分从T0的29.7增至T1的38.9（p=0.02），再增至T2的47.0（p=0.004）；安慰剂组从T0的34.7增至T1的40.9（p=0.02），但T1至T2无明显进一步改善（增加1.1，p=0.89），提示潜在的剂量-反应关系。
**④神经心理学测试：** 两组间从T0到T2的变化无显著差异。
**⑤其他PROMs：** 基线时两组受试者功能水平较高，躯体及心理症状负担低。MPH组与安慰剂组在痛苦、焦虑、抑郁、疲劳、失眠等量表上无显著组间差异，仅MPH组在痛苦评分上略高于安慰剂组（平均差1.0，95% CI 0.1-1.9，p=0.05），但需谨慎解读。
**讨论与结论**
本研究证实了在乳腺癌治疗后女性中开展MPH治疗CRCI的随机对照试验的可行性。初步证据表明，MPH可能对感知认知功能具有临床相关改善作用，PCI分量表组间差异（10.1分）超过了最小重要差异（7.4分），占量表总分（72分）的约14%。未观察到神经心理学测试的显著组间差异，这与既往研究中主观认知主诉与客观测试不一致的现象一致，可能反映了神经心理学测试对轻度认知损害的敏感性有限、主客观评估结构差异及症状波动等因素。与其他同类试验相比，本研究在纳入标准中要求确认认知障碍、采用同质性较高的研究人群、使用多种评估工具，是其优势。局限性包括样本量小、随访期短（仅2周高剂量MPH）、无法评估长期效应。结论：这项初步研究提供了MPH可能对乳腺癌治疗后女性感知认知功能障碍具有临床相关效应的证据，支持在更大规模的III期试验中进行进一步评估。
**结论翻译：** 研究人员的发现表明，在乳腺癌治疗后女性中开展MPH治疗CRCI的随机对照试验是可行的。这项初步研究提供了初步证据，表明MPH可能对感知认知功能具有临床相关效应，并支持在该患者群体中进行更大规模III期试验的进一步评估。
