卵巢畸胎瘤中SOX2表达的基于模式的判读：避免在未成熟与成熟神经外胚层成分鉴别中的诊断陷阱

《Histopathology》：Pattern-based interpretation of SOX2 expression in ovarian teratomas: avoiding diagnostic pitfalls in the distinction between immature and mature neuroectodermal elements

　　

目的：卵巢未成熟畸胎瘤(IT)与成熟畸胎瘤(MT)的鉴别依赖于前者中未成熟神经外胚层组织的识别，这在某些肿瘤中可能具有挑战性，并且具有重要的预后和治疗意义。SRY-box转录因子2(SOX₂)已被提出作为未成熟神经上皮的标志物，尽管其在卵巢畸胎瘤成熟成分中的表达尚未得到系统研究。研究人员旨在评估SOX₂与SALL4在区分未成熟与成熟神经外胚层成分中的诊断价值和局限性。
方法与结果：研究人员回顾性分析了61例卵巢畸胎瘤(52例MT和9例IT)的多中心队列。评估了所有组织成分中的SOX₂和SALL4免疫组织化学(IHC)表达，并与详细的形态学评估进行相关性分析。SOX₂在未成熟神经上皮和成熟神经外胚层组织(包括神经胶质和室管膜结构)中均表现出弥漫性表达，在视网膜组织中表现出特征性的层状受限模式，而小脑组织始终呈阴性；一些非神经性成熟上皮组织也呈阳性。SALL4表达在未成熟神经外胚层成分(特别是神经外胚层菊形团)中呈不同程度的阳性，而在所有成熟成分中均未见表达。值得注意的是，菊形团样结构中SOX₂表达的异质性促使进行系统的形态学重新评估，导致最初诊断为IT的病例中有5/9(55.6%)被重新归类为MT。这些发现强调，仅SOX₂表达可能代表一个显著的诊断陷阱，特别是在区分未成熟神经上皮与成熟室管膜菊形团时。
结论：SOX₂是神经外胚层谱系的敏感标志物，但不能区分未成熟和成熟成分。其判读需要结合形态学和SALL4表达，以避免IT的过度诊断以及不适当的肿瘤分类和分级。基于模式的SOX₂染色判读方法可能会提高卵巢畸胎瘤的诊断准确性。

卵巢生殖细胞肿瘤(OGCTs，起源于卵巢生殖细胞的肿瘤)占所有卵巢肿瘤的比例不到15%，其在30岁以下女性中最常见，而未成熟畸胎瘤(IT，含有未成熟胚胎组织的畸胎瘤)在恶性卵巢生殖细胞肿瘤中占有很大比例。未成熟畸胎瘤的诊断和分级依赖于识别和定量未成熟神经外胚层(neuroectoderm，形成神经系统的胚层)组织。低级别未成熟畸胎瘤可能仅含有稀疏且形态细微的未成熟神经上皮(neuroepithelium，神经系统的前体组织)，难以与含有成熟神经外胚层成分（如室管膜(ependyma，脑室系统的薄膜)、视网膜(retina，眼球内壁的感光层)或小脑(cerebellum，参与运动控制的脑组织)）的成熟畸胎瘤(MT，仅含有成熟组织的畸胎瘤)区分。在形态学特征不明确时，免疫组织化学(IHC，利用抗原抗体反应检测组织中的抗原)尤为重要。SALL4(Sal-like protein 4，一种与胚胎干细胞全能性相关的转录因子)是原始生殖细胞分化的敏感标志物，但在未成熟神经外胚层成分中可能仅呈局灶阳性或阴性。因此，需要更可靠的标志物。SOX₂(SRY-box transcription factor 2，一种与神经干细胞生物学相关的转录因子)是神经干细胞生物学和神经外胚层分化的关键因子，在睾丸畸胎瘤中，SOX₂在未成熟和成熟神经上皮组织以及成熟神经胶质(glia，中枢神经系统的支持组织)中均有表达。至今，SOX₂在卵巢畸胎瘤中的表达模式和诊断作用尚未得到系统研究。为此，研究人员开展了一项研究，评估了SOX₂和SALL4在卵巢畸胎瘤多中心队列中的表达，以确定其诊断价值。结果表明SOX₂是神经外胚层谱系的敏感标志物，但不能区分未成熟和成熟成分，需结合形态学和SALL4表达。该研究对于避免未成熟畸胎瘤的过度诊断和不当分级具有重要意义，论文发表在《Histopathology》。

研究人员回顾性收集了来自三个机构（IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, AUSL Bologna – Ospedale Maggiore和Belfast Health and Social Care Trust）的61例卵巢畸胎瘤样本队列。由经验丰富的妇科病理学家对所有苏木精-伊红(H&E，常用的组织染色法)染色的切片进行独立盲法回顾，评估神经外胚层成分。选择含有神经成分的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE，病理样本的常规处理方法)组织块进行免疫组织化学染色，使用针对SOX₂和SALL4的抗体。在未成熟畸胎瘤病例中还进行了Ki-67染色以评估增殖活性。对SOX₂和SALL4表达采用半定量百分比评分系统进行评估。随后结合形态学和免疫表型进行综合重新评估。

Case Series and Integrated Reassessment（病例系列和综合重新评估）：通过结合形态学和免疫组织化学结果的综合重新评估，最初诊断为未成熟畸胎瘤的9例病例中有5例（55.6%）被重新分类为成熟畸胎瘤。最终队列包括57例成熟畸胎瘤和4例未成熟畸胎瘤。
Distribution of Neuroectodermal Components（神经外胚层成分的分布）：在最初诊断为成熟畸胎瘤的52例病例中，23例（44.2%）发现了成熟神经组织，包括神经胶质、室管膜、小脑组织和视网膜结构。最初分类为未成熟畸胎瘤的病例中，77.8%含有成熟神经组织。所有4例确诊的未成熟畸胎瘤均含有未成熟神经组织，其中2例未成熟畸胎瘤也含有成熟神经外胚层成分。
SOX2 Expression Patterns（SOX₂表达模式）：SOX₂在未成熟和成熟神经外胚层成分（包括未成熟神经上皮管和菊形团(rosettes，细胞围绕中央腔隙排列的结构)、成熟神经胶质组织和室管膜上皮）均表现出弥漫性强阳性核表达。在视网膜结构中表现为特征性的层状受限模式，仅内核层阳性。小脑组织始终呈阴性。
SOX2 Expression in Rosette-Like Structures and Morphological Reassessment（菊形团样结构中的SOX₂表达及形态学重新评估）：在最初分类为未成熟畸胎瘤的病例中，菊形团样结构表现出异质性的SOX₂表达。研究人员识别出三种模拟未成熟神经上皮的成熟神经外胚层结构：弥漫性SOX₂阳性的室管膜菊形团样结构、层状受限SOX₂阳性的视网膜菊形团样结构以及SOX₂阴性的小脑组织。这些结构均缺乏细胞学异型性、核分裂象、凋亡小体、坏死和核假复层。
SALL4 Expression Patterns（SALL4表达模式）：SALL4在成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤的所有成熟组织成分中始终为阴性。在确诊的未成熟畸胎瘤病例中，SALL4阳性局限于形态学上未成熟的神经外胚层菊形团，染色程度不一。所有SALL4阴性的菊形团样结构在重新评估后均对应于成熟的室管膜、视网膜或小脑成分。
Ki-67 Expression in Neuroectodermal Rosette-like Structures（神经外胚层菊形团样结构中的Ki-67表达）：保留为未成熟畸胎瘤的病例在未成熟神经外胚层菊形团中显示出明显的增殖活性（Ki-67指数为20%至50%）。重新分类为成熟畸胎瘤的5例病例的菊形团样结构增殖活性缺失或极低（Ki-67指数低于5%）。
Integrated SOX2/SALL4 Interpretation（SOX₂/SALL4综合判读）：室管膜菊形团样结构表现为SOX₂阳性/SALL4阴性；视网膜菊形团样结构表现为层状受限SOX₂阳性/SALL4阴性；小脑组织表现为SOX₂阴性/SALL4阴性。综合重新评估后，最初分类为未成熟畸胎瘤的5例被重新解释为成熟畸胎瘤。

低级别未成熟畸胎瘤的鉴别诊断具有挑战性，因为未成熟神经上皮与成熟神经外胚层结构（如室管膜、视网膜和小脑组织）在形态学上可能有重叠，过度解读可能导致误诊和过度治疗。本研究表明，SOX₂是神经外胚层谱系的敏感标志物，但不是未成熟性的特异性标志物。SOX₂在未成熟神经上皮和多种成熟神经外胚层成分中均有表达。其中，视网膜组织表现出独特的层状SOX₂表达模式，这是本研究首次在卵巢畸胎瘤中描述的发现，且视网膜组织是导致最初误判为未成熟畸胎瘤的最常见原因。室管膜菊形团样结构在SOX₂免疫表型上与未成熟神经上皮难以区分，但小脑组织SOX₂阴性可作为一个有用的线索。所有成熟模拟结构均缺乏真正的未成熟神经上皮的组织学特征。SALL4在成熟成分中始终阴性，在未成熟神经上皮中表达不一，作为SOX₂的互补标志物具有价值。Ki-67也提供了支持性信息。研究结论：SOX₂是突出卵巢畸胎瘤神经外胚层谱系的有用标志物，但不能区分未成熟和成熟神经外胚层组织。其主要诊断价值不在于定义未成熟本身，而在于结合形态学和SALL4表达时，帮助识别特定模式的成熟神经分化。组织学标准仍然是未成熟畸胎瘤诊断和分级的决定性因素，而免疫组织化学应被视为综合诊断方法中的辅助工具。