从无疾病状态到心血管代谢复合疾病：与心血管代谢进展相关的代谢组学特征

《Maturitas》：From disease-free status to cardiometabolic multimorbidity: Metabolomic signatures associated with cardiometabolic progression

　　

摘要

背景

尽管研究主要集中在与个别心血管代谢疾病相关的代谢组谱上，但关于心血管代谢多发病相关的代谢组特征的研究仍相对匮乏。

方法

我们从英国生物银行（UK Biobank）中选取了79,712名没有心血管代谢疾病的参与者，并以70:30的比例随机分配到训练组和测试组。我们使用Cox比例风险回归模型来识别与心血管代谢多发病相关的249个代谢生物标志物。随后应用双样本孟德尔随机化（Mendelian randomization）分析来探究这些代谢物与心血管代谢结果之间的因果关系。我们还通过多状态模型评估了代谢风险评分与从无疾病状态发展为心血管代谢多发病的风险之间的关联。

结果

在249个代谢物中，有183个与心血管代谢多发病相关。极低密度脂蛋白胆固醇水平与心血管代谢多发病呈正相关，而高密度脂蛋白胆固醇水平则呈负相关。孟德尔随机化分析表明，载脂蛋白B与载脂蛋白A1的比值与缺血性心脏病、心血管代谢多发病和中风具有因果关联。在测试集中，代谢风险评分与心血管代谢多发病的风险呈正相关（风险比2.67；95%置信区间2.05–3.49）。在多状态模型中，具有较高代谢风险评分的个体从无疾病状态发展为第一种心血管代谢疾病的风险增加（风险比1.71，95%置信区间1.51–1.93），以及从第一种心血管代谢疾病发展为心血管代谢多发病的风险也增加（风险比1.89，95%置信区间1.45–2.47）。

结论

我们的研究结果表明，代谢组特征可以显著有助于风险分层，强调了探索心血管代谢多发病相关代谢生物标志物对于制定预防策略的重要性。

引言

心血管代谢疾病（CMD）包括缺血性心脏病（IHD）、中风、2型糖尿病（T2D）、高血压、心力衰竭和慢性肾病（CKD），是全球主要的死亡原因[1][2][3]。这些疾病常常同时发生，其复合形式被称为心血管代谢多发病（CMM）[4]，给全球带来了巨大的健康和经济负担。尽管之前的研究提高了人们对CMM风险因素的认识[5][6][7]，但阐明其背后的生物学机制对于制定有效的早期识别和预防策略至关重要。

理解CMM的潜在机制是一个独特的挑战，因为这些疾病之间的相互作用可能导致不同于单独发病时的病理生理过程[8]。代谢组学作为研究生物系统中小分子代谢物的综合学科，被认为是探究复杂疾病相关代谢紊乱的有效工具[9][10]。由于CMM是心血管疾病和代谢疾病的组合，因此探索其代谢特征对于理解其发病机制至关重要。代谢组学分析能够提供代谢状态的快照，揭示与疾病风险和进展相关的新型途径和生物标志物[11]。

多项研究利用代谢组学探讨了心血管疾病（CVD）、糖尿病和中风的代谢特征[12][13][14]。新兴证据表明，系统代谢的紊乱（如血浆代谢组所反映的）在CMM的进展中起着关键作用。患有CMM的个体的代谢谱可能发生改变，表明生物因素之间的相互作用比单一疾病时更为复杂。此外，多种CMM的共同存在可能导致肥胖、缺乏运动和不良饮食等共同风险因素[15]，从而进一步影响整体代谢健康[16]。然而，导致这些疾病共发的代谢因素及其潜在的机制联系尚未完全明确。因此，了解CMM特有的代谢特征对于识别高风险患者和制定针对性干预措施至关重要。

本研究旨在利用高通量靶向核磁共振（NMR）代谢组学平台，表征英国生物银行队列中的CMM血浆代谢谱。通过孟德尔随机化（MR）分析来探究代谢物与CMM之间的因果关系，并利用遗传变异作为工具变量来评估特定代谢物对CMM风险的潜在影响。此外，我们构建了一个代谢风险评分，以评估从无疾病状态发展为CMM的风险，并评估其与CMM风险以及从非CMM发展为第一种心血管代谢疾病（FCMD）再发展为CMM的轨迹的关联。我们假设不同的血浆代谢特征与CMM的发生及个别心血管代谢疾病有关，特定代谢物对心血管代谢结果具有因果效应，并且代谢风险评分可以超越传统风险因素，通过多状态模型更精准地实现风险分层。

章节摘要

研究人群

英国生物银行是一项全国性的前瞻性研究，首次开展于2006年至2010年间[17]。关于英国生物银行的详细信息已在其他文献中提供。简而言之，共有来自22个评估中心的50多万名37至73岁的参与者参与了研究，他们完成了关于人口统计、社会经济状况、生活方式和医疗历史的触摸屏问卷调查，接受了体检和实验室检测。研究获得了必要的伦理批准。

研究参与者的基线特征

在纳入研究的79,712名参与者中，55,799人（70%）被随机分配到训练组，剩余的23,913人（30%）被分配到测试组。基线特征在表1中进行了总结。训练组和测试组之间的基线特征没有显著差异。平均年龄分别为53.4岁（标准差7.9岁）和53.3岁（标准差7.9岁）。此外，在训练组中

讨论

通过使用高通量靶向NMR代谢组学平台，我们成功识别了多种代谢生物标志物（包括脂蛋白颗粒大小和组成、氨基酸和脂肪酸）与CMM风险之间的关联。我们对249种代谢特征的分析发现，183种生物标志物与CMM风险相关，其中VLDL胆固醇和甘油三酯水平呈正相关，而HDL胆固醇水平呈负相关。

结论

我们的研究阐明了与CMM相关的关键血浆代谢特征，突出了各种脂质、脂蛋白和其他代谢物的不同作用。关键的代谢物和代谢风险评分为无疾病人群中高风险个体的早期识别提供了有前景的方法。未来旨在理解这些代谢物的因果机制并验证其在更广泛人群中的预测能力的研究将具有重要意义。

贡献者

孙明（Ming Sun）进行了数据分析并起草了手稿。

黄荣（Rong Huang）进行了数据分析并起草了手稿。

高伟静（Weijing Gao）进行了数据分析并起草了手稿。

贾雪青（Xueqing Jia）进行了数据分析。

韩梦莹（Mengying Han）进行了数据分析。

苗亚婷（Yating Miao）进行了数据分析。

宁宁（Ning Ning）进行了数据分析。

周文辉（Wenhui Zhou）对手稿的重要学术内容进行了严格审阅。

王欣凯（Xinke Wang）对手稿的重要内容进行了严格审阅。

伦理批准

西北多中心研究伦理委员会（Northwest Multi-Centre Research Ethics Committee，编号11/NW/0382）批准了这项原始的英国生物银行研究。所有参与者均签署了知情同意书。我们的研究遵循了《赫尔辛基宣言》（Declaration of Helsinki）的规定。

来源和同行评审

本文未经委托编写，经过了外部同行评审。

资助

本研究得到了浙江省“先锋”和“领头雁”研发计划（2025C02104）、FORCHN控股集团-浙江大学合作项目（2020-KYY-518051-0066）、浙江省高等教育机构重大人文社会科学研究项目（2023GH034）、浙江大学医学学院衰老综合征防治研究中心、浙江智能预防实验室等的资助。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢英国生物银行的研究参与者。本研究基于编号为61856的申请进行了开展。

Ming Sun|Rong Huang|Weijing Gao|Xueqing Jia|Mengying Han|Yating Miao|Ning Ning|Wenhui Zhou|Xinke Wang|Dong Hang|Zuyun Liu|Yanan Ma

中国医科大学沈静医院放射科，辽宁省沈阳市和平区三好街36号，110004