《Mechanisms of Ageing and Development》：Ensemble DNA methylation clock demonstrates Immune-metabolic Aging signatures associated with Mortality
编辑推荐：
•集成生存模型在死亡率方面与 GrimAge 相当，并优于 PhenoAge•使用神经网络元学习器堆叠 5 个成熟的生存模型•CpG 在衰老通路和染色质状态中富集•集成评分与心血管疾病和死亡风险相关引言老年科学的重要目标之一是定义衰老生物标志物，以捕捉个体在生物衰老、疾病发病
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集成生存模型在死亡率方面与 GrimAge 相当，并优于 PhenoAge
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使用神经网络元学习器堆叠 5 个成熟的生存模型
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CpG 在衰老通路和染色质状态中富集
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集成评分与心血管疾病和死亡风险相关
引言
老年科学的重要目标之一是定义衰老生物标志物，以捕捉个体在生物衰老、疾病发病和死亡风险方面的差异 (López-Otín 等，2013)。实际年龄是一个有用的变量，但它不能完全反映同龄个体在认知、功能衰退和对年龄相关疾病的易感性方面存在的个体差异 (Horvath 和 Raj，2018，Levine 等，2018)。实际年龄与生物年龄之间的这种区别推动了寻找分子生物标志物的工作，这些标志物可以代表潜在的衰老过程，并提供关于健康寿命和寿命的更多信息。
迄今为止开发的最成功的衰老生物标志物之一是 DNA 甲基化时钟。由于 DNA 甲基化修饰随着年龄增长以可预测的方式发生，这些信号已被广泛用于估计生物年龄。表观遗传时钟领域随着第一代模型（如 Horvath 时钟和 Hannum 时钟）的出现而兴起，这些模型将实际年龄与 DNAm 探针进行回归以最大化预测精度 (Hannum 等，2013，Horvath，2013)。研究人员最终开发了第二代时钟，这些时钟考虑了更多关于改变健康的生物标志物代理的上下文来确定生物年龄，从而产生了 PhenoAge 和 GrimAge 等时钟。在生物衰老方面提供了更多的功能层面 (Levine 等，2018，Lu 等，2019)。这些进展已确立 DNAm 作为衰老研究的强大生物标志物。
然而，许多常用的表观遗传时钟仍然使用相对浅层的架构设计。鉴于编码在表观基因组中的潜在生物过程的复杂性，例如免疫系统重塑、代谢降低和染色质重塑，假设衰老仅由 CpG 甲基化和结果之间的一个线性关联来调节是不合理的。线性生存分析模型由于其高效性和可解释性仍然是标准。然而，这种方法可能无法捕捉与甲基化高维数据相关的生物机制的复杂性。同时，深度学习时钟是专门为实际年龄衰老设计的，无法解决生物衰老的问题 (Galkin 等，2021，Hillary 等，2021)。
我们假设堆叠生存模型比单一建模方法能更有效地从血液 DNA 甲基化数据中提取具有生物意义的衰老信息。通过结合对表观遗传风险景观不同方面敏感多种生存模型，使架构能够更好地捕捉与死亡率相关的甲基化信号的多维结构。在本研究中，我们将此架构应用于 Framingham 心脏研究的血液 DNAm 数据，使用通过弹性网络 Cox 回归选择的 190 个 CpG 位点，并通过神经网络元学习器结合五个互补的生存模型。最后，我们在外部队列中验证了生成的集成模型，并检查了通路和染色质状态富集，以调查所选 CpG 是否反映了生物学上有效的衰老相关过程。
章节摘要
弗雷明汉心脏研究 (FHS)
弗雷明汉心脏研究 (FHS) 是一项纵向研究，自 1948 年以来进行了多个十年。研究目的是调查心血管健康衰退和疾病的因素和决定因素。FHS 中后代队列的目标是研究可能影响心血管健康的遗传和环境因素，因此他们招募了原始研究中人员的后代和配偶。随后是第三代
特征选择和基线生存模型性能
为了缩小特征空间和计算成本，选择了与全因死亡率相关的 CpG 探针。在 Framingham 心脏队列的训练划分上拟合了弹性网络 Cox 回归，将 450,000 个甲基化特征减少到 190 个与死亡率相关的 CpG 探针。
我们没有依赖单一模型来估计这些选定探针的生存风险，而是训练了五个互补算法，包括随机生存森林 (RSF)、梯度提升生存模型
讨论
这项工作的主要目的是评估神经网络元学习器是否比用于生物时钟的单个模型生存模型能从血液 DNA 甲基化中提取更丰富、更相关的生物衰老信号。我们的结果证明，模型架构对于捕捉衰老信号至关重要，这产生了具有竞争力的区分度以及更广泛的疾病和机制见解 (Haghani 等，2025)。而第二代时钟
伦理声明
已获得所有参与者或其法定代理人的书面知情同意，同意参与研究并发布文章。遵守了参与者的隐私权。
本研究在研究进行地点的相关法律、监管框架和指南下执行。根据相关法律和机构指南，不需要伦理委员会批准。伦理和合规声明。本研究是对...的次级分析
CRediT 作者贡献声明
Muthukumar Yugan Gogul: 写作 – 审查与编辑，写作 – 原稿，可视化，方法论，调查，形式分析，数据整理，概念化。 Karthikeyan A Vijayakumar: 写作 – 审查与编辑，方法论，调查，概念化。 Cho Gwang-won: 写作 – 审查与编辑，监督，概念化。
致谢
我们感谢所有参与弗雷明汉心脏研究 (FHS) 和妇女健康倡议 (WHI) 的参与者。我们还要感谢所有进行所有微阵列分析并生成这些数据集并将其提供给科学界的 researchers。这项工作得到了朝鲜大学 BK21 项目和 GLAMP 项目的支持。
Muthukumar Yugan Gogul|Karthikeyan A Vijayakumar|Gwang-Won Cho
