不明病因迟发性癫痫神经变性高风险的仪器、神经生理、认知与睡眠调查：INSIGHT-LOEU研究

《Mechanisms of Ageing and Development》：Instrumental, Neurophysiological, cognitive and Sleep InvestiGations into the High risk of neurodegeneraTion in Late Onset Epilepsy of Unknown aetiology: the INSIGHT-LOEU study.

　　

•迟发性不明病因癫痫（LOEU）通常与早期认知障碍和诊断后十年内患痴呆症的高风险相关，特别是阿尔茨海默病。
•新出现的证据表明，神经退行性过程，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白病理，可能先于癫痫发作。
•在LOEU中，存在认知网络、癫痫样活动和睡眠障碍的改变，这可能促成了认知易损性和临床恶化。
•睡眠障碍和情感症状是LOEU患者生活质量的重要决定因素。
•研究人员提出了一种多维度综合方法（临床、神经心理、神经生理、生物标志物和睡眠）来识别高风险表型，并指出神经保护干预和痴呆预防的有用窗口。

迟发性癫痫（Late-onset epilepsy, LOE，指50岁后发病的癫痫）是全球癫痫人群中增长最快的群体。流行病学研究表明，全球有超过5000万人患有癫痫，其中LOE在50岁以上人群中的发病率约为每十万人年300例。约20%的LOE病例缺乏可识别的病因，被归类为不明病因迟发性癫痫（Late-onset epilepsy of unknown aetiology, LOEU，指50岁后发病且无明确结构性或代谢性病因的癫痫）。目前的临床现状是，LOEU不仅表现为癫痫发作，还与早期认知障碍及诊断后十年内患痴呆症的高风险密切相关，尤其是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD，一种进行性神经退行性疾病）。尽管诊断过程依赖多模态方法，包括视频脑电图和脑磁共振成像（MRI），但仍有大量患者无法获得明确的病因诊断。此外，缺乏纵向随访的标准化共识使得临床管理和数据收集面临一致性挑战。因此，开展这项研究旨在建立标准化的纵向随访方法，探索LOEU、睡眠障碍与神经退行性过程之间的潜在联系，从而识别高风险表型，寻找神经保护干预的“机会之窗”。该研究方案发表在《Mechanisms of Ageing and Development》上，具有深远的临床和科学意义。

主要关键技术方法
样本队列来源于意大利罗马Tor Vergata大学医院（拉齐奥区癫痫区域转诊中心）的LOEU患者队列。研究人员采用了多项关键技术方法：视频脑电图用于识别发作间期癫痫样放电（Interictal epileptiform discharges, IEDs，发作间期脑电图上的癫痫样波形）；3特斯拉脑磁共振成像（3T MRI）和¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（¹⁸F-FDG PET，通过放射性示踪剂评估脑葡萄糖代谢的影像学技术）用于评估脑结构和代谢；体动记录仪和II型多导睡眠监测（Type II polysomnography, PSG，一种便携式睡眠监测设备）用于评估睡眠-觉醒周期和呼吸参数；自动评分睡眠头带用于获取脑电信号并量化睡眠结构；神经心理学评估量表用于认知功能评价；血液生物标志物通过免疫分析和液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）进行定量。数据采用多变量Cox比例风险模型、线性混合效应模型和层次凝聚聚类进行分析。

研究结果
由于本文为研究方案，以下总结既往研究及预期研究的结果与结论，并保留原文章节小标题：
1.1. Background
研究人员通过流行病学调查与长期随访研究得出结论，LOEU患者在发病时约59%存在轻度认知障碍（Mild cognitive impairment, MCI，介于正常认知与痴呆之间的过渡状态），且10年痴呆发病率为22.2%。
4. Discussion
研究人员通过既往多项研究得出以下结论：通过12个月的纵向观察研究发现，LOEU患者的简易精神状态检查（MMSE）得分和记忆力存在显著下降；通过神经病理学研究得出，β-淀粉样蛋白（Aβ，大脑中异常沉积的蛋白质）和tau蛋白（一种微管相关蛋白，其异常磷酸化导致神经纤维缠结）相关的神经退行性变可能先于癫痫发作；通过血浆生物标志物研究得出，中老年时期血浆Aβ₄₂/Aβ₄₀比值下降与老年期癫痫发生相关，且比值每降低50%，癫痫风险增加两倍；通过基础脑电图网络特征研究得出，“小世界网络”特性可预测认知衰退，发展为MCI的患者在delta和alpha频段具有独特的脑电模式；通过随访记录得出，IEDs与精神障碍风险增加相关，抑郁和焦虑是未来神经衰退的早期迹象。

总结讨论部分
LOE不应仅仅被视为衰老的共病，而应被视为大脑脆弱性的生物学指标。神经影像和神经生理学证据将LOE置于与血管病理、睡眠障碍和神经退行性机制相交的病理生理连续体上，挑战了传统上对老年癫痫和认知障碍的严格区分。癫痫样活动和网络过度兴奋可能主动促成认知衰退和神经退行性进展。通过多参数框架，整合神经影像、生物体液标志物和抗癫痫药物（Anti-seizure medication, ASM，用于控制癫痫发作的药物）血浆浓度评估，可以更好地解释癫痫、治疗暴露与神经退行性标志物间的关系。例如，神经丝轻链（Neurofilament light chain, NfL，反映神经轴索损伤的标志物）水平在癫痫患者中可能发生改变；胶质纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein, GFAP，反映反应性星形胶质细胞增生的标志物）的异常水平与痴呆发展有关；磷酸化tau-181（p-tau₁₈₁，反映tau相关神经退行性变的标志物）与AD临床诊断相关。多维度管理有助于揭示潜在病理机制，早期识别高风险表型，从而指导神经保护策略和临床试验设计，优化患者的生活质量。

翻译研究结论部分
综上所述，LOEU不应仅被视为一种发作性疾病，而应被视为潜在神经退行性过程的早期指标。该方案旨在将临床重点转向更主动和多维度的患者管理。通过整合神经心理学筛查、高级生物标志物和系统的神经生理学评估，可以从单纯控制发作转向保护认知健康。通过阐明LOEU、睡眠障碍以及神经生理、生物体液和神经影像动力学之间的时间和病理联系，将有可能确定神经保护干预的“机会之窗”。识别LOEU作为一种独特的临床实体，是改善老龄化人群长期生活质量并确保未来医疗保健系统可持续性的第一步。从更广泛的社会经济角度来看，识别早期神经退行性生物标志物具有深远价值，因为预防性干预可以延缓患者丧失自主性，从而为医疗系统和企业部门减轻累积经济负担，同时保护患者及其家庭的生活质量。