《European Journal of Immunology》：Endothelial Atypical Receptors for Chemoattractants in Lung Immune Surveillance
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趋化因子及其受体通过协调白细胞外渗和向组织损伤部位的定向迁移，在炎症的启动和调控中发挥关键作用。组织内趋化因子梯度的严格控制对于确保炎症反应保持短暂并得到恰当消退至关重要。当这一调控机制失效时，失调的趋化因子信号传导可促进慢性炎症的发展。趋化吸引物非典型受体包
趋化因子及其受体通过协调白细胞外渗和向组织损伤部位的定向迁移，在炎症的启动和调控中发挥关键作用。组织内趋化因子梯度的严格控制对于确保炎症反应保持短暂并得到恰当消退至关重要。当这一调控机制失效时，失调的趋化因子信号传导可促进慢性炎症的发展。趋化吸引物非典型受体包括非典型趋化因子受体（ACKRs）和趋化素呈递受体CCRL2。ACKRs执行特殊功能，主要通过清除、隔离或再分布趋化因子来实现趋化因子梯度的精细调节。通过调控其时空可用性，ACKRs在限制白细胞过度募集和促进炎症消退方面发挥关键作用。肺处于免疫激活与稳态之间的动态平衡中，快速且严格调控的免疫细胞募集对于有效宿主防御同时防止组织损伤至关重要。在此背景下，由特化肺内皮细胞表达的ACKRs正逐渐被认为是白细胞运输和炎症消退的关键调节因子。鉴于该领域研究匮乏，本综述总结了ACKRs和CCRL2在肺免疫监视中的现有知识，并探讨其作为肺部疾病治疗靶点的潜力。
**1 引言**
肺等屏障器官中免疫应答的协调依赖于白细胞运输的精确调控，以确保有效宿主防御的同时防止过度炎症。肺具有高度特化的免疫学环境，血管内皮细胞（ECs）位于循环与实质的交界面，主动调控免疫细胞外渗与分布。与经典趋化因子受体不同，非典型趋化因子受体（ACKRs）不与异源三聚体G蛋白偶联，不启动G蛋白依赖性信号转导，而是通过募集β-arrestins促进受体内化及配体清除。CCRL2同样不能激活G蛋白信号，但既不能有效募集β-arrestins，也不发生配体诱导的内化。ACKR1在内皮细胞中能够转运并展示完整趋化因子于管腔表面；内皮CCRL2可将其配体趋化素（chemerin）呈递给表达ChemerinR1（CMKLR1）的循环白细胞。ACKRs通过结合多种趋化因子乃至非趋化因子配体，调控组织内趋化吸引物的可用性、分布与生物学活性，从而参与免疫应答的空间组织和防止白细胞过度积聚。
**1.1 ACKRs在肺部炎症中的作用**
肺为保障有效气体交换，具有高度血管化的肺泡隔室，由特化的内皮细胞网络组成。肺泡毛细血管内皮可分为气细胞（aCap）和普通毛细血管（gCap）内皮细胞，aCap主要优化气体交换和免疫细胞募集，gCap调节血管舒缩张力、抗原呈递和免疫调节。肺泡毛细血管中的白细胞募集不同于经典小静脉范式，主要依赖机械性扣押，对选择素和β2整合素的依赖性因炎症刺激而异；支气管及支气管周围组织的白细胞募集则遵循经典滚动、黏附和跨内皮迁移（TEM）级联反应。单细胞RNA测序显示，稳态下小鼠肺内皮细胞中ACKRs的表达呈细胞类型特异性严格控制。在脂多糖（LPS）诱导的全身炎症模型中，aCap和gCap中Ackr2、Ackr3、Ackr5（Gpr182）和Ccrl2的表达呈现时间和细胞类型特异性变化，Ackr1则可能通过转胞吞作用及内皮表面展示参与趋化因子梯度形成。这些受体的协调表达有助于塑造局部炎症微环境并促进炎症消退。肺EC功能障碍与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺动脉高压（PH）等疾病相关。在肺纤维化模型中，ACKR1阳性ECs常邻近免疫细胞和α-平滑肌肌动蛋白阳性（αSMA+）间充质细胞，形成促进成纤维细胞活化的微环境；Ackr1基因敲除小鼠免受中性粒细胞介导的肺损伤，但全基因敲除数据需谨慎解读，因ACKR1同时表达于红细胞和内皮细胞。ACKR2由淋巴管和aCap EC表达，主要清除炎性CC趋化因子；其在肺中的作用具有背景依赖性，Ackr2缺陷在某些炎症模型中减少组织损伤和白细胞浸润，在甲型流感病毒感染中则增加CCR5+淋巴细胞募集、改善病毒清除并减少肺损伤。ACKR3（CXCR7）表达于静脉和毛细血管隔室，在博来霉素或盐酸诱导的急性损伤中限制纤维化进展，而慢性损伤导致其下调并出现巨
