《European Journal of Neuroscience》：Towards the Prevention of Freezing of Gait in Parkinson's Disease
尽管经过优化管理，冻结步态（freezing of gait, FOG）仍是帕金森病（Parkinson's disease, PD）的一种致残性并发症，显著导致跌倒、丧失独立性和生活质量下降。这凸显了迫切需要从被动治疗转向预防策略，旨在推迟甚至防止其发生。在这篇叙述性综述中，研究人员探讨了FOG二级预防的潜在途径。研究人员讨论了如何通过靶向与FOG发生相关的可改变风险因子来特异性预防FOG。这里潜在有效的策略包括血管预防和可能避免脉冲式左旋多巴给药。二级预防工作还包括通用的疾病修饰策略，包括多效性干预（如运动和营养），靶向前驱疾病期个体或已确诊PD但尚未出现FOG的个体。最后，研究人员讨论了未来实现FOG预防的途径。
1 引言
冻结步态（FOG）是帕金森病（PD）及多种帕金森综合征中最致残的并发症之一，临床定义为阵发性发作，患者尽管试图迈步，却经历无法有效行走的体验，主观感受常被描述为双脚被“粘在地板上”。随着疾病进展，FOG日益普遍且对治疗干预产生抵抗，显著导致跌倒、丧失独立性和生活质量下降。尽管对症管理取得显著进展，FOG仍难以得到满意治疗。药理学策略（包括优化多巴胺能治疗）可能缓解部分患者的FOG，但治疗反应常是部分的、波动的甚至缺失，尤其在晚期或所谓左旋多巴抵抗型FOG患者中。先进疗法如深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）对特定个体有益，但仅对仍保留多巴胺能药物反应的FOG事件有效，且效果异质并可能随时间减弱。值得注意的是，FOG甚至被描述为DBS术后的不良晚期后果。非药物干预（如多种补偿策略的应用）是较有效的方法之一，可在受控环境中减少FOG频率或严重程度，但个体反应差异显著，且将这些获益转化到日常生活活动中存在挑战。寻找最佳个体化策略依赖于专业人员的可用性，而这些资源对多数PD患者并不易获得。此外，效果的长期可持续性也存在疑问。综上所述，这些考量强调需要超越纯粹被动的、以症状为重点的方法，转向更具预见性、主动性的照护模式：推迟或甚至预防FOG的出现并减缓其进展。
2 预防策略的类型
预防策略可使用经典的公共卫生框架（一级、二级和三级预防）进行概念化，根据疾病阶段和干预时机区分干预措施。一级预防旨在完全预防疾病，即在任何症状或潜在病理生理过程出现之前。在FOG背景下，这涉及旨在降低人群PD发病率的策略，例如减少接触与PD相关的环境风险因子（如农药、空气污染或溶剂）。尽管此类方法对减轻未来PD负担很重要，但不在本工作范围。
二级预防包括在潜在病理生理过程已开始但尚未发展为FOG的人群中早期识别和部署疾病修饰干预。此类策略可部署于两类人群：第一类为前驱期帕金森综合征且患PD风险增加的个体，部分可能完全无症状（如因潜在遗传风险被识别），另一些可能已表现出早期征象（如孤立性快速眼动睡眠行为障碍，一种与未来PD或其他突触核蛋白病强相关的疾病）。这些前驱人群理论上适合测试推定疾病修饰试验，因为仍有大量健康神经元组织可被挽救。例如SLOW-SPEED研究测试运动干预的疾病修饰潜力。若成功，此类预防策略将推迟或预防PD发病，从而间接减轻FOG影响。这同样不在本工作范围。
本综述关注第二类适合二级预防的人群，即已发展为临床确诊PD但尚未出现FOG的个体。对该人群的目标是预防或延迟FOG发生并减缓其进展。研究人员回顾了与发生或恶化FOG风险较高的可改变风险因子，并强调在疾病早期应用的潜在途径，可能有助于延迟或预防高危个体的FOG发生。注意本综述主要关注PD患者FOG的预防，因为在非典型帕金森综合征中推定疾病修饰策略的经验有限，且潜在病理生理机制与PD不同。
三级预防指FOG出现后旨在减少其影响和并发症的症状管理，已在近期出版物中全面综述，并在本期特刊的配套论文中讨论。
3 与FOG发展相关的风险因子及潜在预防策略
FOG的二级预防始于及时识别发生FOG风险相对最高的PD患者。根据研究人群不同，高达85%的PD患者可能发展为FOG，因此预防工作实际上应聚焦于几乎所有PD人群。然而，识别高危个体将有助于富集试验人群从而减少所需样本量。此外，详细研究从未发生FOG的20%患者以识别可能的保护因子也很有意义。
许多观察性研究评估了与FOG发生率相关的因子。一项纳入35项观察性试验的里程碑式系统综述和荟萃分析确定了多个与未来FOG发展独立相关的因子，其中许多在FOG临床显现前数年即已存在。该荟萃分析纳入8973例PD患者，随访结束时2175例（24.2%）发生FOG（平均4.1±2.7年）。研究确定了多个不可改变独立预测因子，包括发病年龄较大、疾病持续时间较长、多巴胺转运体摄取降低和嗅觉减退。从治疗角度看，更令人感兴趣的是潜在可改变的独立风险因子，将在以下章节详细讨论。
针对每个独立风险因子，研究人员讨论了潜在预防策略。迄今为止尚无研究专门调查FOG的一级或二级预防。理论上，任何减缓整体PD进展的干预也预期能延迟高危个体FOG的发生或减缓其进展。结合针对FOG特定风险因子的多种靶向干预可能产生协同效应，但此类多模式策略尚未在FOG背景下系统研究。目前大多数证据来自相对小规模的研究，评估单一干预对PD相关（其他）症状的影响，而非以FOG发生率为主要终点。因此，联合靶向方法降低FOG风险的潜力仍很大程度上未被探索。
3.1 运动功能
运动特征与PD中发生FOG风险增加相关。例如，更严重的疾病严重程度（通过更高的Movement Disorders Society–Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part III (MDS-UPDRS-III)评分反映）被一致确定为FOG发生的预测因子，独立于疾病持续时间。此外，平衡和步态损害与FOG发展强烈相关。姿势稳定性降低、步态变异性增加和步态速度减慢均与未来FOG发作可能性较高相关。这些缺陷可能反映了控制轴向运动功能的神经环路早期功能障碍，增加了对FOG的易感性。
专注于步态适应性和平衡控制的靶向干预可能强化运动网络，从而降低发生FOG的易感性。尽管尚未证明直接预防FOG，但一项纳入41项研究（n=1838例患者）关于PD中FOG运动训练干预的荟萃分析支持该假设。专门针对这些FOG相关领域的训练方案比一般运动更能改善自我报告的FOG严重程度。方式包括地面适应性步行方案、分速 treadmill 步行、基于虚拟现实的双任务范式、重复平台扰动和不稳定表面上的抗阻训练。已提出一种为PD选择训练类型的理论框架，旨在延迟FOG的发生和进展。尽管这些靶向训练方案似乎是FOG预防的有希望途径，但其实施的最佳时机仍不确定。鉴于FOG最终在多数PD患者中发展，在早期疾病阶段纳入预防策略有充分理由。然而，在有限治疗时间和竞争性康复优先事项背景下，哪些个体最可能从FOG特异性干预中获益，以及在这些步态损害出现前是否应优先考虑其他治疗方法，仍不清楚。
3.2 非运动功能
PD的多种非运动特征与发生FOG风险增加相关，包括焦虑、抑郁、认知功能障碍、睡眠障碍和自主神经功能障碍。迄今为止，针对非运动功能障碍的干预主要评估其改善特定非运动症状的能力，而非预防FOG发展。然而，有理由相信此类干预也可能降低发生FOG的易感性。
焦虑和抑郁症状一直与FOG相关，更高的情感负担预测FOG的存在和未来发生，可能通过影响注意力资源和边缘-运动相互作用。尽管焦虑和抑郁的药物治疗在临床实践中广泛使用，但专门解决其对FOG影响的证据有限且不一致。
认知功能障碍（尤其是执行功能和注意力）是FOG另一个公认的风险因子。这些领域的损害被认为损害步态的认知控制，特别是在复杂或双任务条件下，从而增加FOG易感性。专门靶向认知-运动整合的训练范式（如双任务步态训练和丰富的多模式运动方案）在FOG个体中显示出有希望的效果，与执行功能改善、双任务步态表现改善以及部分研究中FOG严重程度降低相关。针对执行功能的个性化认知训练方案显示出适度获益，包括ON状态下FOG严重程度降低，但OFF状态下无此效果。
睡眠障碍（包括快速眼动睡眠行为障碍和日间过度嗜睡）也与FOG风险增加相关，可能反映了更广泛影响觉醒和运动控制脑干和下丘脑环路的神经变性。睡眠障碍在PD中也与抑郁和焦虑密切相关，改善睡眠质量可转化为更好的运动和非运动功能。睡眠障碍通常需要多模式治疗方法。
一个相对新颖且研究不足的FOG风险潜在贡献者是自主神经功能障碍导致的直立性低血压，已与FOG关联。直立性低血压在PD中常见，且常与卧位高血压共存。这种血压不稳定性在FOG背景下具有临床意义，因为持续高血压和卧位高血压都是脑小血管病（small vessel disease, SVD）的既定驱动因素，这是下文将单独讨论的FOG推定风险因子。观察性研究表明直立性低血压的存在与PD中SVD负担较高相关。因此，谨慎管理直立性低血压——同时解决伴随的卧位高血压——有助于稳定24小时血压曲线，从而减缓PD中SVD进展，并可能对FOG风险产生有利的下游影响。重要的是，PD中直立性低血压和卧位高血压的药物治疗本身很复杂，因为针对一种组分的干预可能加剧另一种。最近发表的一项试验显示了头高倾斜睡眠对PD患者白天直立性血压下降和夜间卧位高血压的有效性。
3.3 脑小血管病
脑SVD（通过脑成像中白质高信号反映）与PD中发生FOG风险增加相关。在一项268例PD患者的回顾性队列中，基线白质高信号与5年随访期内FOG发生率较高相关（中重度白质高信号者36%发生FOG，轻度者为14%）。该关联在调整年龄、性别、多巴胺转运体摄取和左旋多巴等效每日剂量后仍存在。
SVD在PD个体中常见，并与更差的运动表现（尤其是轴向损害）、认知下降和情绪障碍相关，提示其在FOG病理生理中起促进作用。值得注意的是，SVD主要由可改变的心血管风险因子驱动，包括高血压、高脂血症、2型糖尿病和肥胖。事实上，合并代谢综合征与PD运动症状更快恶化相关。此外，观察性研究将2型糖尿病与PD的发生和更快进展联系起来。反过来，PD可能通过不动和相关生活方式改变增加发生SVD的风险。此外，左旋多巴使用可能升高血清同型半胱氨酸水平，这是心血管疾病公认的风险因子。
这些观察具有治疗意义。具体而言，结合通过运动、压力管理和饮食干预进行的血压控制，充分控制促成脑SVD的其他既定血管风险因子（如高脂血症、糖尿病和吸烟）可能有助于降低FOG风险。这些措施通常是初级保健中标准心血管风险管理的组成部分。无论对FOG风险有何潜在影响，它们对改善PD个体的整体健康至关重要。
3.4 多巴胺能治疗
左旋多巴使用、较高左旋多巴等效每日剂量和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（catechol-O-methyltransferase inhibitors）的使用均与FOG风险增加相关，独立于疾病严重程度。这种复杂关系被描述为“左旋多巴悖论”，即多巴胺能治疗可能既缓解已存在的FOG，又促使其初始发生。历史上，在广泛使用左旋多巴之前PD的早期临床描述很少报告与FOG一致的现象，表明其作为一种突出临床特征的出现至少部分与现代治疗范式相关。此外，MPTP诱导的帕金森综合征患者表明严重帕金森综合征可在无FOG的情况下存在，冻结现象仅出现在严重受累个体开始多巴胺能治疗后。最近，荷兰接受左旋多巴治疗的患者队列中FOG比巴西未治疗患者队列（左旋多巴获取有限）更常见。
一种提出的机制是脉冲式多巴胺能刺激诱导基底节和皮质网络内的适应性不良可塑性，从而促成FOG易感性。然而，一项前瞻性分析比较早期开始即释与控释左旋多巴制剂（纳入973例Oxford帕金森病中心队列）未显示控释（即较少脉冲式）多巴胺能治疗降低FOG风险。
当前证据不支持为降低FOG风险而拒绝充分滴定的左旋多巴治疗——尤其在具有显著功能障碍的患者中。因此，临床实践中不应加剧仍然存在的“左旋多巴恐惧症”。同样，关于儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂的有害效应和单胺氧化酶-B抑制剂（monoamine oxidase-B inhibitors）的推定保护效应的证据既不充分也不一致，无法为FOG预防目的提出任何基于证据的使用或避免建议。
4 作为FOG潜在预防策略的多效性干预
尽管PD的药物研发管线强劲，但迄今尚未确定成功的疾病修饰疗法。大多数试验聚焦于靶向单一致病机制的药理学策略，结果令人失望。一个合理的解释是PD进展以及FOG的发展由多种相互关联的病理生理机制驱动（可视为多个“齿轮”共同驱动象征疾病进展的传送带）。选择性靶向仅其中一个机制（即仅松开一个齿轮）可能使其他过程不受检查，允许剩余齿轮继续驱动传送带（疾病进展继续）。因此，FOG的有效预防和治疗策略可能需要多模式或多方面方法，而非依赖针对单一孤立疾病机制的干预。这一概念反映在其他医学领域（如结核病、HIV、肿瘤学和心血管疾病），其中有效治疗常需要同时靶向多种通路的“复方制剂”。在此背景下，本质上多效性的干预——或组合干预共同调节多个疾病相关领域——可能对降低风险或延迟FOG发生特别有希望。
基于生活方式的干预本质上多效性，因此可能有望用于PD的疾病修饰和降低发生FOG的风险。下文描述运动、营养和压力管理作为目前与FOG关系最广泛研究的生活方式领域。类似于痴呆预防研究中的策略，结合讨论的靶向心血管风险因子的生活方式干预也可能在FOG预防途径中展现前景。
4.1 体育运动
在基于生活方式的干预中，体育运动目前研究最广泛，且在临床转化方面最先进。SPARX试验纳入128例“新发”（即未接受药物治疗）PD患者，证明6个月高强度跑步机运动（而非中等强度运动）可能比常规护理减缓运动功能恶化。同样，Park-in-Shape试验纳入130例早期PD患者，显示6个月家庭有氧运动（使用固定自行车）与拉伸相比减轻了OFF状态运动体征。尽管这些发现不能最终证明疾病修饰，但确实初步提示持续运动可能改变功能下降轨迹，从而改变PD中发生FOG的风险。支持这一点的是，一项对Park-in-Shape试验中56名参与者（无选择）的静息态功能和结构MRI研究显示，有氧运动（而非拉伸）诱导了脑功能改变。这包括前壳核与感觉运动皮层的功能连接增加（相对于后壳核），以及右额顶网络功能连接增加（与体能改善成正比）。此外，有氧运动减少了全脑萎缩并改善了认知控制。最后，尽管由于研究设计限制（即缺乏对照组）这仍是推测，但有证据表明运动可能增加纹状体多巴胺释放（尤其是前纹状体）。这可能潜在促进代偿性步态控制机制，从而有助于延迟FOG发生。
除对运动表现和认知控制的影响外，运动还靶向其他几个FOG既定风险因子。具体而言，运动在脑SVD背景下支持整体心血管健康，对高血压、高脂血症、2型糖尿病和肥胖有有益影响。此外，它改善睡眠质量并减轻焦虑和抑郁症状。因此，目前广泛认可应处方体育活动和运动方案给所有PD患者，显然需根据他们的身体和精神能力量身定制。
4.2 营养
营养也显示出直接影响PD个体临床结局的潜力。尽管过去几年运动被广泛研究，但营养获益的证据更有限，因为大多数关于营养和PD的研究或是观察性的或是小型试点研究。大多数营养干预通过缓解胃肠道症状和解决神经炎症来靶向肠-脑轴。
迄今为止，大多数证据涉及地中海饮食或地中海-DASH神经退行性延迟干预（Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay, MIND）饮食的相关性。已提出坚持地中海饮食与降低发生PD风险以及PD进展较慢相关。对这些饮食的较高依从性与PD中运动和较少非运动症状负相关。此外，坚持地中海饮食也与PD患者更好的认知功能相关。这初步提示营养可用作靶向FOG几个相关风险因子的工具。
另一种值得注意的饮食模式是生酮饮食，显示通过改善MDS-UPDRS评分对运动症状有希望的效果，并可能改善认知功能。然而，参与者普遍觉得这种饮食模式限制性强且难以长期坚持，限制了该策略在临床实践中的实施。相关干预（如营养补充剂或益生菌和益生元）也应在该背景下提及。微量营养素缺乏在PD中常见，可导致症状严重程度增加。例如，B12缺乏与姿势不稳以及PD中运动和认知功能下降相关。使用益生元纤维可增加短链脂肪酸水平，而这反过来与改善的运动和非运动功能相关。
总之，营养对运动和非运动风险因子的影响及其在心血管健康中的作用表明，它可用作FOG二级预防中的多效性工具。
4.3 压力管理
压力管理是多效性方法的另一个显著例子，可解决FOG的非运动风险因子（如焦虑或抑郁），并减少慢性压力导致心血管调节异常的风险。身心干预（如正念和瑜伽）是PD中压力相关干预的重要组成部分。正念尤其对压力有有益影响，并与运动结合时可产生协同效应。瑜伽的证据更初步，但也显示对运动症状有积极影响。目前，正在进行的MIND-PD研究正在调查基于正念的认知疗法是否影响PD的运动症状，包括探索脑成像和脑脊液生物标志物。
针对PD患者压力的一个新途径是艺术疗法。最近一项对PD个体10周创造性艺术疗法干预的非对照试点研究显示了焦虑显著减少、幸福感增加以及认知功能轻微改善。在随后的对照随访研究中发现了类似结果。有趣的是，两项研究中医疗保健消耗也下降，表明除健康获益外，艺术疗法还可能有助于减轻已负担过重的医疗保健系统的压力。这些发现需要在更大规模、更长随访的研究中确认，并将FOG的存在和严重程度作为探索性结局。
5 未来方向
当前FOG二级预防的证据基础仍相当有限，但为未来工作奠定了基础。已识别的FOG运动、非运动及血管风险因子支持将FOG概念化为一种多因子网络障碍。这些因子并非孤立作用，而是可能相互作用并汇聚于一个共同终末通路，其特征是运动、认知和边缘网络间整合受损。许多已识别的风险因子至少可通过靶向或一般干预部分改变。多效性（主要是基于生活方式的）干预以及组合互补靶向干预（解决FOG相关的运动、非运动和心血管领域特定风险因子）在可能预防FOG方面展现前景，且比单领域干预更可能有效。研究人员提出，旨在预防FOG的推定干预理想情况下应在其实际临床发作前测试，即已在已确诊PD但尚未经历实际FOG发作的个体中进行。需要进一步研究确定此类预防干预的最佳时机，并确定三级预防（即限制已发生FOG者的严重程度）是否也可能实现。
尽管所提方法的原理直观，但仍需确定FOG的已识别风险因子是否真正因果参与其发展，或仅仅是整体疾病进展标志物的附带现象。因此，不确定靶向这些特定风险因子是否会有效预防或延迟FOG出现，或主要调节相关症状。
为填补这些空白，需要大规模、长期纵向研究以更好地定义各种方法的疾病修饰潜力，并阐明任何观察到的获益的潜在生物学机制。未来研究可大致遵循两个互补途径：（i）研究多效性干预，旨在预防整体疾病进展，包括预防FOG特定风险因子的发生或恶化；（ii）研究（组合）直接旨在预防FOG的靶向训练方案。为此，当前正在进行的Freezing of Gait–Clinical Outcomes Assessment (FOG-COA)研究旨在开发和验证测量及评估FOG的方案（NCT06519279）。该方案的报告在本期特刊的配套论文中。该研究的结果有望更好地洞察在研究FOG预防（直接或间接）时应考虑哪些结局指标，从而加强未来研究。
