《Neurochemistry International》：Epigenetic Mechanisms in Post-Stroke Neuronal Resilience and Survival Pathways
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摘要：缺血性卒中是全球范围内导致永久性神经功能障碍的主要原因，主要由兴奋性毒性和氧化应激等神经元损伤机制驱动。因此，了解缺血后神经修复的分子基础已成为转化神经科学的关键焦点。越来越多的证据表明，动态表观遗传调控是这一修复过程的核心协调者。这种调控涵盖了 DNA 甲基化/去甲基
摘要：
缺血性卒中是全球范围内导致永久性神经功能障碍的主要原因，主要由兴奋性毒性和氧化应激等神经元损伤机制驱动。因此，了解缺血后神经修复的分子基础已成为转化神经科学的关键焦点。越来越多的证据表明，动态表观遗传调控是这一修复过程的核心协调者。这种调控涵盖了 DNA 甲基化/去甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 网络和染色质重塑等机制，调节神经炎症、轴突再生和突触可塑性等关键修复途径。在此背景下，本综述综合了当前两个方面的证据：首先，这些表观遗传机制如何调节神经炎症和氧化应激；其次，它们在卒中后促进神经发生和神经可塑性方面的具体作用。通过整合这些见解，本综述旨在为合理开发靶向表观遗传的治疗策略以增强卒中后的功能恢复提供连贯的理论基础。
引言
缺血性卒中是一种急性脑血管事件，其特征是由短暂或永久性的脑低灌注引起的局灶性神经功能缺损 [1], [2]。作为全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因 [3], [4], [5], [6]，它给全球公共卫生带来了巨大负担。缺血性损伤后的神经修复是一个复杂的多步骤过程，涉及神经干细胞的激活、增殖和分化、轴突再生以及神经回路的重塑 [7]。近年来，越来越多的证据表明，表观遗传修饰在卒中后神经修复中起着关键作用 [8]。
“表观遗传学”一词最初由康拉德·沃丁顿（Conrad Waddington，常被认为是该领域的奠基人）于 20 世纪 40 年代提出，用于描述“研究基因及其产物之间导致表型产生的因果相互作用的生物学分支” [9]。自那时起，表观遗传学被认为参与了多种生物过程，包括胚胎发育和 X 染色体失活 [10]。目前，它被定义为研究不涉及 DNA 序列改变的遗传性和非遗传性基因表达变化，这些变化通过调节基因活性来影响细胞功能和命运 [9]。表观遗传调控具有高度动态性，并可受环境因素（如压力、饮食、衰老；图 1）调节 [11]。这一框架为研究卒中相关的神经修复机制提供了宝贵的视角，更深入地理解表观遗传机制可能有助于识别新的治疗靶点并开发更有效的干预措施以改善功能预后 [8], [12]。
本综述考察了表观遗传机制如何支配缺血性卒中及其随后神经修复背后的细胞和分子过程。具体而言，我们关注三个核心表观遗传层面：DNA 甲基化和去甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 网络。随后，我们讨论了这些机制如何在缺血性损伤后调节关键修复过程——包括神经炎症、氧化应激反应、神经发生和神经可塑性。最后，我们讨论了限制靶向表观遗传治疗临床转化的主要障碍，并概述了向卒中后恢复个性化精准医学发展的未来方向 [8], [13]。
章节摘要
缺血性卒中损伤后的病理生理学基础
缺血性卒中发生在脑血流中断后的几分钟内，主要是由于脑动脉急性闭塞。这种闭塞通常由动脉粥样硬化斑块上的原位血栓形成或由心脏或全身来源的血栓栓塞引起 [14]。受累的脑区迅速形成被周围可挽救的缺血半暗带包围的不可逆损伤缺血核心 [15], [16]。完全缺血后，该区域的神经元发生能量衰竭，
表观遗传修饰机制
表观遗传调控通过对染色质结构和 RNA 介导的调控网络进行动态和可逆的修饰，介导基因组功能的时空控制 [33]。表观遗传调控的一个 defining 特征是其依赖于情境的多样性：在分裂细胞中，某些标记通过有丝分裂遗传传播以维持谱系身份，而在有丝分裂后神经元（缺血脑中的主要细胞类型）中，其高度的可塑性和可逆性
DNA 甲基化在卒中后神经损伤修复中的作用
亚致死性缺血应激可诱导神经元产生瞬时的神经保护状态，这由广泛的表观遗传重编程驱动——特别是 DNA 甲基化和去甲基化的动态重塑 [35]。脑缺血后，DNA 甲基转移酶 1 (DNMT1) 在半暗带神经元和星形胶质细胞中上调，导致神经保护基因启动子处 DNA 异常高甲基化 [36]。与此同时，十 - 十一易位 (TET) 双加氧酶在局灶性
结论
表观遗传调控已成为缺血性损伤后神经元韧性的基本决定因素，通过相互关联的 DNA 甲基化动态、组蛋白修饰和非编码 RNA 网络层级进行操作。5mC/5hmC 重编程的双重性——特别是 TET 介导的氧化级联反应——建立了一个依赖于情境的开关，控制从急性损伤反应向长期修复的过渡。miR-34a/SIRT1/WNT1 轴阐明了非编码 RNA 如何
展望
在单细胞和空间分辨率下解决这种细胞和拓扑异质性有望揭示协调神经血管修复的细胞间轴。转化工作应优先考虑 DNMTs、TETs 和组蛋白去乙酰化酶的同源型特异性、可入脑调节剂，而非泛抑制剂，并探索与再生策略的协同作用，以同时减轻继发性损伤并促进轴突生长。外周生物标志物的并行验证将是必不可少的
CRediT 作者贡献声明
朱秀玲： 写作 – 审查与编辑，资源。高丰毅： 可视化，形式分析。李强： 写作 – 审查与编辑，监督，软件，项目管理，资金获取，概念化。徐志良： 写作 – 审查与编辑，监督，软件，项目管理，资金获取，概念化。夏燕蔚： 写作 – 初稿，方法论，调查，形式分析，数据管理，概念化。阎希丽： 写作 – 审查与
未引用参考文献
[147], [148], [149]。
数据可用性声明
本综述中分析的数据来源于先前发表的研究，这些研究已在手稿中引用。读者请参阅原始出版物以获取数据。
数据可用性声明
本综述中分析的数据来源于先前发表的研究，这些研究已在手稿中引用。读者请参阅原始出版物以获取数据。
资金来源
这项工作得到了 科学 基金的支持，用于 安徽省高校杰出青年学者（2024AH020014）和 国家自然科学基金委员会（82072890），安徽省高校科学研究重点项目 (2024AH051965) 以及 皖南医学院 脑科学研究所的研究项目（KF2024016）。
致谢
由于篇幅限制，我们无法在本综述中引用我们所有同事的重要工作。特别是许多关于缺血性卒中后表观遗传修饰和神经元存活的杰出和开创性工作。
夏燕蔚 | 阎希丽 | 赵迎迪 | 黄燕娇 | 朱秀玲 | 高丰毅 | 李强 | 徐志良
皖南医学院研究生院，中国安徽省芜湖市 241002
