衰老是一种以器官功能渐进性损伤及疾病易感性升高为特征的复杂生物学过程。在受衰老影响最为显著的系统中，肠道与肝脏因参与代谢、解毒及免疫调节而尤为重要。二者通过门静脉及胆管形成紧密连接，实现持续双向通讯以协调稳态。阐明肠-肝通讯随年龄的演变规律至关重要，因随时间推移发生的细微改变可对整体生理及年龄相关疾病的进展产生广泛影响。本综述系统梳理了当前关于衰老调控肠道与肝脏生理功能的认知，重点阐述微生物组成、屏障功能及肝脏代谢的改变，并探讨性别对衰老过程中肠-肝轴的影响，进一步解析肠-肝轴紊乱如何参与年龄相关疾病的发生发展。
微生物组成随衰老发生改变
肠道微生物组在维持肠道稳态、营养代谢及免疫调节中发挥核心作用，其组成与功能的变化已成为衰老研究的关键议题。随着年龄增长，肠道结构与功能发生重塑，包括黏液层变薄、上皮再生能力下降及营养吸收改变，这些变化与微生物群落结构改变、肠道通透性升高及低度炎症密切相关。
微生物多样性
关于衰老过程中肠道菌群多样性的变化结论尚存争议：部分研究报道多样性降低，而另一些研究则未发现显著改变。更为一致的发现是，作为成功衰老模型的百岁老人，其肠道菌群多样性显著高于65–85岁的一般老年人群。值得注意的是，多项研究表明微生物多样性与实足年龄无显著关联，而与衰弱指数（生物学年龄）呈负相关，这或可解释现有研究在衰老相关菌群多样性结论上的分歧。
菌群组成的改变驱动了多样性变化。多数研究指出，衰老导致Faecalibacterium、Lachnospira、Prevotella、Coprococcus及Bifidobacterium等主导共生菌的相对丰度降低，这些类群常被Eggerthella、Bilophila、Fusobacteria、Streptococcus及Enterobacteriaceae等包含条件致病菌的属所替代。
与之相对，多项研究报道百岁老人肠道中Akkermansia、Christensenellaceae、Butyricimonas及Odoribacter等通常被认为有益的细菌丰度随年龄升高，且这些细菌多与有益微生物代谢产物的生成相关，提示健康衰老过程中微生物代谢功能的部分保留。
老年个体菌群组成改变的功能后果之一是短链脂肪酸（SCFA）及色氨酸衍生代谢物水平降低，这类代谢物通常随年龄增长呈下降趋势。
短链脂肪酸
与菌群组成特征一致，百岁老人的肠道菌群常富集SCFA产生菌。这类代谢物（尤其是丁酸盐）可通过抑制组蛋白去乙酰化酶及激活GPR109A、GPR41、GPR43等G蛋白偶联受体，增强肠道屏障功能并调控炎症反应。此外，SCFA可促进调节性T细胞及白细胞介素-10（IL-10）产生T细胞的分化，延缓年龄相关的生理衰退，进一步支持其在健康衰老中的积极作用。
SCFA亦通过调控能量代谢、抑制炎症反应及减少脂质蓄积发挥肝脏保护作用。动物研究显示，丁酸盐可激活肝细胞及免疫细胞表面的GPR41、GPR43，下调核因子-κB（NF-κB）等促炎信号通路，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6等驱动慢性肝脏炎症的细胞因子分泌。
色氨酸衍生代谢物
百岁老人肠道中参与色氨酸代谢的微生物基因丰度亦显著升高。吲哚-3-丙酸等色氨酸衍生代谢物在维持肠道屏障完整性及调控炎症反应中发挥关键作用，其通过主要结合芳香烃受体（AhR），促进黏液分泌、支持杯状细胞功能并抑制促炎信号通路。此外，这类代谢物与神经退行性疾病、心血管疾病及代谢性疾病的风险降低相关，进一步支持其在促进健康衰老中的作用。
百岁老人富集的色氨酸衍生代谢物除维持肠道健康外，亦参与肝脏稳态调控。这些化合物经门静脉转运至肝脏后，可调节肝脏免疫应答。研究表明，吲哚-3-丙酸及吲哚-3-乙酸可通过作用于巨噬细胞、肝细胞及肝星状细胞，主要依赖AhR信号通路减轻肝脏脂肪变性、炎症及纤维化。
NAD+相关代谢物
色氨酸与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）生物合成密切相关，膳食色氨酸的显著部分经犬尿氨酸途径代谢，该途径是哺乳动物NAD+从头合成的主要路径。NAD+作为关键辅因子参与氧化还原反应、能量代谢、DNA修复及细胞信号转导。尽管NAD+水平随年龄增长呈进行性下降，但其具体机制尚未完全阐明，其中聚（ADP-核糖）聚合酶（DNA修复酶，衰老过程中表达上调）活性增强可能是导致NAD+耗竭的部分原因。衰老过程中色氨酸代谢的改变可能影响NAD+从头合成相关代谢物的可用性，进而参与NAD+水平下降及其对细胞与代谢稳态的下游影响。
NAD+及其代谢中间产物对肠道与肝脏均具有保护作用。在肠道中，NAD+可支持上皮功能，例如补充NAD+可通过改善上皮稳态、动力及排便功能挽救年龄相关的结肠功能障碍；NAD+还可减轻肠道炎症，如烟酸磷酸核糖转移酶（催化烟酸转化为烟酸单核苷酸以合成NAD+的关键酶）缺陷可增强小鼠对化学诱导结肠炎及肿瘤发生的易感性。在肝脏中，NAD+及其前体同样发挥保护效应，例如NAD+前体烟酰胺核糖可通过提高NAD+/NADH比值、重塑多分类水平的肠道菌群组成及恢复正常粪便胆汁酸谱，改善酒精性肝病小鼠模型的酒精性肝损伤。
衰老增加肠道通透性
动物与人类研究均证实肠道通透性随年龄增长升高。果蝇因肠道上皮与哺乳动物高度相似，是研究肠道通透性的理想模型：老年果蝇肠道干细胞不受控增殖，导致上皮异型增生及屏障功能丧失，且宿主的这类改变与微生物组组成密切相关。哺乳动物中，衰老、肠道屏障功能损伤与微生物组相关改变之间的联系亦逐渐被揭示，但证据尚不充分。
“肠漏”
衰老伴随肠道上皮紧密连接蛋白（如闭锁蛋白、 Claudin家族蛋白）水平降低，导致肠道通透性升高，进而引起宿主循环中细菌DNA及脂多糖（LPS）水平升高。当这些病原体相关分子模式（PAMP）经门静脉循环到达肝脏后，可激活库普弗细胞、肝细胞及其他肝脏细胞表面的模式识别受体（PRR），尤其是 Toll样受体（TLR），从而启动炎症反应。例如，LPS激活TLR4后可触发强烈的炎症应答，表现为TNF-α、IL-6及IL-1β释放，进而导致氧化应激与肝细胞损伤。除PAMP介导的信号通路外，衰老肝脏中死亡细胞被动释放高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、线粒体DNA等损伤相关分子模式（DAMP），进一步激活肝脏免疫细胞并放大炎症反应，参与衰老特征性的促炎微环境形成。
尽管目前尚缺乏衰老过程中该过程发生的直接证据，但在其他研究背景下，DAMP、PAMP或促炎细胞因子刺激肝星状细胞并诱导其分泌胶原蛋白等细胞外基质蛋白，进而启动肝纤维化，是已被广泛证实的机制。健康老年个体中亦可观察到轻度肝纤维化，这一发现进一步支持上述推测。肝纤维化本身可进一步破坏肠-肝轴：随着纤维化进展，产胆汁酸肝细胞数量减少及法尼醇X受体（FXR）、Takeda G蛋白偶联受体（TGR5）等胆汁酸受体信号通路受损，导致胆汁酸合成与分泌失调。肠道中胆汁酸组成的改变可影响菌群平衡，进一步 destabilize 上皮屏障。
衰老改变胆汁酸代谢并损害肝脏功能
随着年龄增长，肝脏通常表现为肝细胞增殖与酶活性轻度下降，同时氧化应激与线粒体功能障碍加重。这些变化共同导致解毒能力、脂质代谢效率及胆汁酸合成功能渐进性降低。
胆汁酸组成
胆汁酸由肝脏胆固醇合成，是脂肪消化的重要介质，同时作为信号分子调控代谢、免疫应答及肠道屏障完整性。其组成并非仅由宿主决定，肠道微生物可将初级胆汁酸进一步修饰为具有不同生物学效应的多种次级胆汁酸。尽管人类衰老过程中胆汁酸池的变化研究相对有限，但现有证据表明衰老伴随胆汁酸组成改变，这很可能反映了肝脏功能与微生物活性的共同变化。
值得注意的是，与较年轻的老年人群相比，百岁老人具有更均衡的胆汁酸谱，表现为初级与次级胆汁酸水平均较高。其肠道菌群富集可产生独特次级胆汁酸的细菌，包括石胆酸的各种异构体：异石胆酸、3-氧代石胆酸、别石胆酸、3-氧代别石胆酸及异别石胆酸。这些由Odoribacteraceae科菌株产生的化合物具有强效抗菌活性，尤其针对艰难梭菌、粪肠球菌等革兰阳性耐药菌，提示百岁老人肠道菌群可能通过产生保护性胆汁酸衍生物，增强其对感染的抵抗力并维持更健康的肠道环境。
环境因素
老年人群中常见的外部因素可进一步加剧炎症与肠道屏障功能障碍的恶性循环。例如，老年人中酒精摄入呈升高趋势，而酒精摄入与菌群失调及肠道通透性增加相关，可放大肝脏炎症与纤维化。
同样，老年人群中高发的多重用药也对肠道与肝脏造成额外应激。非甾体抗炎药、抗生素、他汀类药物等多种药物可破坏菌群组成并加重肝脏解毒通路负担。由于衰老肝脏的毒素代谢能力通常降低，老年个体更易发生药物性与酒精性肝损伤。
衰老影响全身免疫状态
除器官特异性改变外，衰老过程伴随被称为“免疫衰老”的全局性免疫细胞功能障碍，表现为疫苗接种应答下降、抗感染及抗肿瘤能力减弱。尽管免疫细胞功能随年龄衰退，但促炎细胞因子生成增加，导致慢性低度炎症状态，即“炎性衰老”。
在肠道与肝脏中，炎性衰老的特征为IL-1β、TNF-α、IL-6及C反应蛋白（CRP）等促炎细胞因子水平升高，同时抗炎因子IL-10水平降低。循环TNF-α、LPS等微生物组分及其他细胞应激源可激活NF-κB通路、NLRP3炎症小体信号通路并损伤自噬功能。这些促炎介质既可局部作用，亦可产生全身效应：例如慢性TNF-α暴露可重编程免疫细胞使其产生更多IL-6，驱动影响包括肝脏在内的多器官的系统性炎症。
与之相对，百岁老人全身及肝脏中TNF-α、IL-6及CRP水平通常较低，提示其慢性炎症状态减轻。其免疫细胞表型亦与一般老年人群存在显著差异：例如CD4+ T细胞常表现为调节性表型，优先分泌IL-10，这可能抵消炎性衰老的负面效应。这种低度慢性炎症减轻与免疫功能保留的组合，使百岁老人能够高效应答氧化应激或感染等应激信号，而不触发慢性炎症或纤维化，这可能有助于维持衰老过程中的肝脏功能及整体韧性。
肝脏常驻免疫细胞亦发生年龄相关改变：细胞呈现衰老特征，表现为免疫监视功能受损、非抗原特异性旁观者激活及慢性低水平促炎细胞因子产生。衰老的促炎性T细胞与2型糖尿病（老年人群高发疾病）患者的脂肪肝进展相关。衰老肝脏中的巨噬细胞自噬能力下降，导致炎症小体激活增强及IL-6、IL-1β生成增加。
年龄相关病理生理改变中的肠-肝轴
绝经
绝经以循环雌激素水平显著下降为特征，伴随肠-肝轴多个组分改变，包括雌激素代谢、肠道菌群组成、肠道屏障功能及肝脏代谢。雌激素主要由卵巢产生，在肝脏与肠道间持续循环，这一过程类似于胆汁酸的肠肝循环：在肝脏中，雌激素发生结合反应（与硫酸或葡萄糖醛酸等结合以提高水溶性），随后经胆汁排泄至肠道；肠道中特定细菌表达的β-葡萄糖醛酸酶可将结合型雌激素代谢为活性形式，使其可被重吸收进入血液循环，同时部分经粪便排泄，从而维持系统雌激素水平并调节其平衡。
能够代谢雌激素的肠道微生物基因集合被称为“雌激素组”。参与雌激素脱结合的关键菌属包括Bacteroides、Clostridium、Lactobacillus、Ruminococcus及Escherichia coli，这些菌属均表达β-葡萄糖醛酸酶。绝经伴随肠道菌群组成改变，部分研究中表现为向更类似男性的菌群特征转变，包括具有潜在雌激素代谢活性的类群丰度变化。尽管相关机制尚未完全阐明，但卵巢雌激素生成减少很可能通过直接影响及改变机体稳态，参与上述菌群改变。微生物雌激素脱结合能力下降可进一步降低雌激素重吸收，加剧绝经特征性的系统雌激素水平下降。
雌激素在维持代谢稳态、调控免疫功能及保护组织完整性中发挥关键作用，其绝经后下降可能对这些过程产生负面影响。在肝细胞中，雌激素激活雌激素受体α，进而促进脂肪酸β-氧化并抑制脂质从头合成，可能参与抵抗肝脏脂肪变性。动物研究证实，绝经后雌激素缺失可导致血脂异常、内脏脂肪蓄积增加及肝病风险升高。系统层面，雌激素下降伴随炎症升高及肠道屏障功能损伤，这可能参与绝经后女性对年龄相关炎症改变的易感性升高。研究进一步表明，炎性衰老在女性中更为显著，且与男性相比上皮屏障通透性更高。
绝经期间的激素变化亦可能影响胆汁酸代谢，改变其合成与组成。这些变化很可能参与肠道菌群紊乱，导致有益共生菌减少及机会性致病菌增加。这种菌群失衡与肠道屏障功能改变共同作用，可能促进LPS等微生物组分易位进入门静脉。这些分子到达肝脏后可激活免疫应答并驱动肝脏炎症，加剧代谢功能障碍。综上，绝经可能启动一系列相互关联的事件——雌激素组功能减弱、胆汁酸代谢改变及肠道完整性受损，共同破坏微生物与肝脏稳态。
上述观察结果揭示了绝经、雌激素代谢、雌激素组与肝脏功能之间的关联，但直接机制证据仍显不足。例如，β-葡萄糖醛酸酶产生菌丰度下降如何促进肠道通透性升高、影响门静脉雌激素浓度及肝脏炎症，目前尚不清楚。未来需进一步研究以解析这些通路，阐明绝经期间肠-肝轴内的因果关联。
年龄相关致癌
随着肠-肝轴随年龄增长渐进性 destabilize，微生物群失调、肠道屏障破坏与慢性肝脏炎症之间的相互作用为致癌过程创造了有利环境。在年龄相关恶性肿瘤中，结直肠癌（CRC）与肝细胞癌（HCC）尤为值得关注：CRC是全球最高发的恶性肿瘤之一，亦是癌症相关死亡的主要原因；HCC是最常见的原发性肝癌，同样位列癌症死亡原因前列。二者在老年人群中的高发病率，使其成为理解肠-肝相互作用如何参与病理性衰老的重要模型。
CRC发病率随年龄显著升高，这可能归因于基因组不稳定性、表观遗传改变、慢性低度炎症及肠道微环境年龄相关重塑的累积效应。衰老破坏肠道干细胞功能，损伤上皮更新能力，允许致癌突变随时间逐渐积累。同时，年龄相关菌群失调（以促炎及基因毒性细菌如具核梭杆菌、特定大肠杆菌菌株富集为特征）可通过产生致癌代谢物、DNA损伤毒素及激活NF-κB、STAT3等炎症通路，促进促肿瘤微环境形成。
肠-肝轴亦在肿瘤进展中发挥重要作用，肝脏是CRC转移的主要靶器官。结直肠肿瘤来源的微生物代谢物、细胞因子及循环肿瘤细胞经门静脉直接到达肝脏，可能促进肝脏炎症与免疫抑制，共同构建支持肿瘤细胞定植与转移形成的预转移微环境。
与CRC类似，HCC发病率亦随年龄升高，且年龄相关的肠道功能障碍亦参与其发生发展。肠道通透性增加使细菌组分进入循环，结合肝脏PRR后刺激肝细胞增殖、生长因子表达及抗凋亡能力增强，可能形成促癌肝脏微环境。然而，该领域研究仍相对有限，未来需进一步阐明年龄相关肠道功能障碍与HCC进展之间的机制关联。
值得注意的是，HCC男性发病率是女性的2–3倍。SEER数据库数据显示，女性总体生存率优于男性，且这一优势不受年龄、种族、肿瘤分期或治疗方式的显著影响。这种生存优势在18–44岁女性中最为显著，45–64岁女性中减弱，65岁以上患者中消失。研究显示，使用雌激素为基础激素治疗的女性HCC发病风险更低，发病延迟且生存率改善。此外，17β-雌二醇可通过激活E2/ERβ/MAPK通路，促进NLRP3炎症小体（免疫防御的关键介质）表达，限制HCC细胞的侵袭性行为。
老年人风险升高的代谢性疾病
随着年龄增长，2型糖尿病（T2D）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及肥胖等代谢性疾病的发病风险显著升高。这类疾病影响广泛人群，尤其是老年群体，已成为重大公共卫生问题。衰老个体因胰岛素敏感性下降、β细胞功能减退、慢性低度炎症及脂质代谢紊乱，更易发生腹部与肝脏脂肪蓄积，对上述疾病的易感性升高。值得注意的是，MASLD与T2D、肥胖等代谢功能障碍密切相关，凸显了这些疾病的相互关联性。
除系统性代谢改变外，肠-肝信号通路失调在疾病进展中发挥重要作用。胆汁酸信号是连接两器官的关键机制之一：在年轻个体中，胆汁酸在调控代谢、消化及炎症中发挥核心作用，而衰老过程中胆汁酸通路失调可能参与T2D、MASLD及肥胖的病理特征。肠道中的FXR、TGR5等胆汁酸受体通过调控肝脏葡萄糖生成及刺激胰岛素分泌调节代谢。然而，衰老过程中FXR与TGR5信号通路活性降低，可能削弱肠道向肝脏传递成纤维细胞生长因子19（FGF19）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等激素信号的能力，导致葡萄糖调控受损及脂肪蓄积加重。
与信号缺陷并行，衰老与肥胖均一致伴随微生物组成与功能改变。尽管二者联合效应尚未完全阐明，但多数研究报道肥胖与非肥胖老年人群具有 distinct 的菌群特征，包括SCFA产生菌减少及促炎类群增加。这些发现提示肥胖可能加剧年龄相关的菌群失调。这种关系可能构成正反馈循环：菌群改变促进炎症与代谢功能障碍，进一步损伤宿主信号通路与肠道稳态，进而驱动更严重的微生物群失衡。
肥胖相关的菌群改变很可能与衰老相关MASLD相关，因其强化了老年个体已存在的相同功能缺陷。肥胖个体中多种SCFA产生菌耗竭，而高脂/高糖饮食相关肥胖与Proteobacteria及LPS相关功能富集相关，符合肠道通透性升高与低度炎症增强的特征。西方饮食可重塑菌群，主动促进脂肪性肝炎发生，支持肥胖可能加剧而非仅伴随年龄相关肠-肝功能障碍的观点。与之相对，饮食限制（最常用形式为热量限制）可使菌群向改善代谢健康的方向转变：小鼠终身热量限制可富集与寿命正相关的类群，并降低循环LPS结合蛋白水平，提示肠道抗原负荷降低及屏障功能部分保留；菌群移植实验表明，热量限制相关菌群可减少炎症并改善饮食诱导的脂肪肝。然而，近期针对遗传多样性小鼠的大规模宏基因组研究发现，饮食限制并非简单将菌群“ rejuvenate”至年轻状态，而是以区别于衰老与自由摄食的方式重塑菌群，且改变幅度与方向与饮食干预强度相关。值得注意的是，极严格的热量限制可能降低SCFA水平并损伤定植抗性。综上，肥胖与西方饮食可能放大正常衰老相关的菌群功能障碍，而均衡的饮食限制可部分恢复菌群稳态，抵消其炎症与代谢后果。
上述系统性、信号及微生物改变最终汇聚于肝脏，驱动促进代谢疾病进展的分子改变。随着年龄增长，肝细胞通过转录程序增强脂质合成，来自受损肠道屏障的内在肝脏信号及外源性因素共同增加C/EBPα活性，促进甘油三酯合成并参与肝脏脂肪变性。同时，衰老过程中升高的TNF-α等炎症介质促进CUGBP1（参与肝纤维化的转录因子）表达。这些过程不仅加剧肝脏脂肪变性，还促进胰岛素抵抗：肝细胞内甘油三酯蓄积损伤胰岛素信号转导并促进慢性炎症，进一步破坏老年个体的葡萄糖与脂质稳态。
与肥胖不同，高龄常伴随“厌食衰老”，表现为食欲与食物摄入下降，导致非意愿性体重减轻、营养缺乏、肌肉量减少及感染与衰弱易感性升高。肠道产生的饱腹感激素及脂肪细胞产生的瘦素水平升高，联合促炎细胞因子增加，共同抑制食欲。研究人员近期鉴定出GDF15（肝脏产生的激素，随年龄增长及炎症升高）是老年食欲丧失的另一调控因子。尽管肠-肝轴在厌食衰老中的作用尚不明确，但鉴于两器官紧密的解剖与功能联系及其在促进年龄相关炎症中的明确作用，探索这一相互作用有望为阐明老年食欲失调的机制提供重要见解。
结论与展望
本综述聚焦生理衰老对肠-肝轴的影响，强调其在维持代谢稳态中的核心作用。尽管衰老相关改变具有普遍性，但其程度与影响存在显著个体差异。衰老过程中，肠道屏障功能减弱、微生物组成改变、胆汁酸信号下调及慢性低度炎症升高等多重过程失调，共同参与胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性、T2D等代谢性疾病的发生发展，并促进炎症与癌症进展。
尽管肠-肝轴在代谢性与肝脏疾病中的作用已被广泛研究，但关于衰老过程中这种通讯如何改变的认知仍十分有限。多数研究仅关注肠道或肝脏的单独变化，对两器官间整合信号通路的研究严重不足。因此，目前对衰老如何破坏肠-肝对话及其参与年龄相关疾病的机制理解仍不充分。
未来可从多方面推进该领域研究：首先，标准化定义（如百岁老人的分类标准）可提高研究间的可比性；其次，开展衰老过程中肠-肝通讯的直接研究（而非孤立研究肠道或肝脏），有望揭示整合机制；第三，开发研究人类衰老的新策略至关重要，因目前难以预测哪些老年个体将成为百岁老人；最后，推进长期多组学纵向研究可最大化研究价值，加强肠道与肝脏随时间变化的关联解析。
