P311 缺失增强衰老骨骼肌再生

《npj Aging》：Deletion of P311 enhances regeneration in aged skeletal muscle

　　

摘要

虽然衰老会导致骨骼肌损伤后修复能力显著下降以及纤维化增加，但调节这些过程的通路和因素尚不明确。P311/Nrep (P311) 是一种高度保守的蛋白质，已知在非肌肉组织中通过产生 TGF-β 促进纤维化。考虑到衰老肌肉中 TGF-β 的过量产生，特别是在再生的背景下，我们旨在确定 P311 的缺失是否会增强衰老肌肉的再生。为了验证这一假设，我们利用化学损伤（BaCl₂）模型损伤年轻（4–7 个月）和年老（24 个月）的野生型及全身 P311 敲除小鼠（P311^?/?）的胫骨前肌（TA）。在野生型小鼠中，年轻肌肉对损伤的反应导致 P311 表达增加，而在衰老肌肉中这种增加更为显著。P311 缺乏减少了 TGF-β 的产生，特别是在老年肌肉组织中。P311 缺乏还减少了老年小鼠的纤维化，包括组织学改善和纤维化基因标志物的减少。通过纤维再生和力量生成评估的再生能力在 P311 缺乏的老年小鼠中增加，并且与老年野生型小鼠相比，驱动骨骼肌再生的遗传程序在老年 P311^?/? 小鼠中更为富集。单细胞转录组分析显示，P311 在骨骼肌成纤维细胞和纤维脂肪祖细胞（FAP）群体中高度表达。衰老肌肉 FAPs 中 P311 的缺失足以降低它们的致纤维化能力。这些发现确立了 P311 作为一个治疗靶点，通过减少纤维化及相关致纤维化通路来增强衰老肌肉的再生。