上皮衍生的表观遗传时钟揭示慢性肺疾病中的通路水平衰老机制

《npj Aging》：An epithelial-derived epigenetic clock reveals pathway-level aging mechanisms in chronic lung disease

　　

摘要

生物衰老与呼吸系统的组织脆弱性密切相关，然而现有的表观遗传时钟仍受限于组织特异性不足和机制可解释性较差。我们将 DNA 甲基化谱投射到基因本体通路上，开发并验证了针对气道上皮和肺实质的组织特异性 PathwayAge 时钟。上皮时钟的平均绝对误差（MAE）为 2.86，皮尔逊相关系数（Rho）为 0.97；肺实质时钟在独立队列中表现一致（MAE = 4.36–4.60；Rho = 0.889–0.899）。通路水平分析揭示了不同的组织特异性衰老架构。上皮衰老的特征是以 ABL1-、SOX9- 和 MEF2C 为中心的通路失调，这些通路调控细胞粘附、凋亡和形态发生稳定性，表明粘附介导的信号保真度的早期丧失是上皮衰老的标志。相比之下，肺实质衰老是由发育、细胞骨架、炎症和代谢程序的协调重构所塑造的，涉及 SOX4、WNT3A、LRRK2、HIPK2、EXT1 和 TNF，这与向促炎和代谢脆弱状态的转变一致。年龄加速进一步与关键临床指标相关，包括吸烟负担、吸入性糖皮质激素暴露、血清 IgE 水平和疾病严重程度。汇聚通路关联分析确定了共同的疾病机制，主要集中在上皮再生受损、持续的炎症激活以及适应性不良的细胞外基质重塑。