靶向降解α-突触核蛋白可抑制 PFF 诱导的聚集

《npj Parkinson's Disease》：Targeted degradation of alpha-synuclein impedes PFF-induced aggregation

　　

摘要

错误折叠的α-突触核蛋白在多巴胺能神经元细胞内包涵体中的积累是突触核蛋白病（包括帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB））发病机制的基础。因此，原则上，防止多巴胺能神经元中错误折叠的α-突触核蛋白的积累或清除该蛋白，可以为目前仍无法治疗的突触核蛋白病提供干预策略。在本研究中，我们采用由 CUL2-E3 泛素连接酶复合物的底物受体 VHL 和一种选择性识别人类α-突触核蛋白的纳米抗体组成的亲和导向蛋白导弹（AdPROM）系统，并证明了在人类细胞系中对内源性α-突触核蛋白具有显著选择性的靶向降解。我们进一步证明，α-突触核蛋白的靶向降解阻碍了表达人类α-突触核蛋白的大鼠来源原代神经元中由预形成纤维（PFF）诱导的α-突触核蛋白聚集。该方法也是首次展示了针对一些已报道的临床相关α-突触核蛋白变体的纳米抗体引导的蛋白酶体降解。