综述：二态性基质，同态性结果：社会一夫一妻制中的社会行为神经回路调控

《Progress in Neurobiology》：Dimorphic Substrates, Monomorphic Outcomes: Social Behavior Neural Circuit Tuning in Social Monogamy

　　

摘要：社会行为受交配系统变化的极大影响，这些变化塑造了潜在神经基质中的性别差异。在多配偶制物种中，雄性和雌性面临不同的进化压力，产生了显著的行为和解剖性别二态性，这得到了大脑结构、连接性、生理和基因表达水平上强烈性别分化的社会行为和社会决策网络的支持。相比之下，社会性单配偶制物种表现出更相似或同态的社会行为——如共同育儿、趋同的幼年期玩耍和有选择性的伴侣纽带形成——伴随着减少或更细微的神经二态性。在此，我们讨论了两个非互斥的模型：同态行为源于回路水平二态性的减少，或者源于保守的性别二态回路，这些回路在每种性别中被差异性地调谐以产生趋同的行为输出。通过整合关于催产素、血管加压素和其他神经调质药的药理学工作，以及现代遗传学和回路水平扰动，包括我们最近在草原田鼠中的研究，我们突出了支持依恋、育儿、攻击和社会评估的社会行为网络和扩展奖赏回路节点中隐藏的分子和回路性别二态性。我们提出，共享的、进化保守的回路中的性别偏向加权允许物种和性别特定的社会策略优化，同时保留伴侣纽带和双亲抚育等关键行为的稳健性。最后，我们考虑了这种隐性性别差异对以社会认知受损和发病及表现强烈性别偏差为特征的神经发育和精神疾病的启示。我们建议，剖析二态性回路如何支持表面同态的社会行为，可能会揭示性别特定的脆弱性和新的干预靶点。

引言：行为上的性别差异源于雄性和雌性所面临的不同进化压力，导致优化繁殖成功率和生存的特质（Darwin, 1871）。这些差异在社会行为中尤为明显：交配、育儿、攻击以及个体间持久依恋的模式。经典的性选择理论强调了发散的繁殖策略（如滥交、多配偶制、一妻多夫制、单配偶制或更复杂的社会和家庭结构）如何伴随着不同程度行为和解剖性别二态性（Frayer & Wolpoff, 1985）。事实上，达尔文指出多配偶制物种通常在社交行为方面表现出显著的性别差异，例如雄性体型增大以在争夺配偶时竞争其他雄性。相比之下，在评论他对鸟类的观察时，他指出，“在雄性和雌性终身结合，或配对相当长一段时间，并且雄性参与孵化劳动和抚育后代的物种中，两性在颜色上往往差异不大”（Darwin, 1871）。除了雄性和雌性之间解剖差异的减少外，单配偶制物种（两性通常共享育儿和依恋角色）通常表现出更相似甚至同态的行为模式。在此，我们强调最近在向理解单配偶制和多配偶制物种中社会行为潜在神经基质方面取得的进展，探讨社会结构和行为的差异是否反映了大脑中相似差异的存在或缺失，及其对影响社会认知和关系的神经精神疾病的启示。

在多配偶制物种中，性别特异性行为由性别二态性神经回路支持（Manoli et al., 2013）（Chen et al., 2019）。性别二态性跨越神经系统发育和功能的每一个水平，导致脑区体积、连接性改变、细胞数量、受体密度、差异基因表达等方面的性别差异。在哺乳动物中，这种二态性在很大程度上是由性腺激素在定义的神经群体内的性别特异性作用驱动的（Yang & Shah, 2014）（Sun & Tollkuhn, 2026）。相比之下，对单配偶制物种大脑中性别二态性减少的观察（Shapiro et al., 1991）表明，表现更同态的行为可能由两性之间差异更少的神经基质支持。然而，另一种解释是，单配偶制物种保留像多配偶制物种那样的性别二态性神经回路，但这些回路已在每种性别中被调谐以产生趋同的行为输出。这种组织将保留灵活性和性别特异性专业化，同时确保完成适应度关键行为的完成。

在此，我们探索后一种假设的证据，首先考察早期药理学实验，这些实验展示了驱动典型单配偶制行为的不同神经肽通路的性别偏向加权。然后我们探索使用现代遗传工具产生的新证据。我们强调在已知的性别二态性神经回路和共享功能点上进行靶向遗传扰动的重要性，以揭示单配偶制物种中隐藏的分子、生理和回路性别二态性。了解复杂社会行为的基质在两性之间以共享和独特的方式功能运作，对于理解为什么许多神经发育和精神疾病（如自闭症谱系障碍（ASD）、精神分裂症和痴呆症），这些通常以社会认知严重破坏为特征，在发病或症状学上表现出性别偏差至关重要。如果同态行为源于二态性回路，研究导致这些疾病的危险因素如何影响这些回路可能会揭示性别特定的脆弱性。通过检查性别二态性在单配偶制物种中是如何组织、利用甚至被抑制的，我们获得了关于稳定健康状态下社会行为机制的关键见解，并暴露了其在疾病中的脆弱性。

不同的社会结构导致不同程度的行为性别二态性：哺乳动物进化出参与各种社会和交配系统以适应不同的交配伴侣和资源分布。大多数表现出多配偶制交配系统，雄性和雌性与多个伴侣交配（Lukas & Clutton-Brock, 2013）。较小比例（<5%）参与单配偶制（Kleiman, 1977）。这包括性单配偶制，即雄性和雌性与彼此排他性交配，以及社会性单配偶制，即雄性和雌性形成稳定纽带、共同居住和共同育儿，但可能参与配偶外交配。我们重点关注社会性单配偶制进行讨论，因为它提供了一个行为趋同允许探究潜在神经分歧的系统。在多配偶制物种中，每种性别面临不同的进化压力，导致不同行为和外在表现的表现。这产生了高度的性别二态性，特别是在与繁殖和社会互动相关的行为中。例如，雄性可能进化出更大的体型和增强的攻击性，以在争夺交配机会时竞争其他雄性（Cassini, 2020）（Jones & Sheard, 2023）。此外，雄性维持更大的家域，并相应地拥有允许增强空间记忆的机制，使它们能够在广阔领地跟踪潜在配偶并监控竞争对手（Gaulin & Fitzgerald, 1989）（Spritzer et al., 2004）。

虽然参与多配偶制系统的物种通常显示出高度的解剖和行为性别二态性，但单配偶制通常与两性之间较低水平的此类差异相关。由于繁殖成功不像争夺多个配偶那样依赖竞争，对任何性别进化出增强竞争或获取配偶特质的选择性压力都减少了（Cassini, 2020）。这种缺乏性别二态性（同态性）表现在从幼年期发展到成年期的各种社会行为中，包括玩耍、育儿和依恋（O'Donald, 1980）（Ihara & Aoki, 1999）。检查多种单配偶制动物玩耍行为的研究发现，与多配偶制物种相比，玩耍的频率或类型上的性别差异较少（Chau et al., 2008）（Biben, 1983）。后代的双亲抚育是单配偶制关系的另一个标志特征，当合作照顾后代促进繁殖成功时共同进化（Wittenberger & Tilson, 1980）。在这种情况下，雄性花费与雌性同类的相似时间挤在一起、舔舐和携带幼崽，提高后代存活率（Gubernick & Teferi, 2000）（Bales et al., 2004）（Carter, 1998）。有趣的是，对雄性和雌性参与双亲抚育的分析显示，母亲在窝仔护理中的投入随着后续窝仔线性下降，而父亲投入相应增加。这表明父母之间存在补偿机制，例如调节护理回路的动态调谐，使得总亲代投入得到优化以确保后代存活（Rogers et al., 2018）。

单配偶制最具定义性的特征可能是伴侣之间形成共享的、有选择的、持久的社会依恋。这些依恋表现为偏好的亲和和与结合伴侣交配，以及在纽带形成后拒绝和避免新的潜在配偶（陌生人）（Carter, 1998）（Insel et al., 1995）（Johnson & Young, 2015）。展示与结合的“伴侣”而不是陌生人互动和参与亲社会行为的偏好，传统上被视为形成“伴侣纽带”的代理。事实上，这种复杂关系由依恋的不同且可分离的组成部分组成 - 伴侣偏好和陌生人拒绝（Young et al., 2011）（Sharma et al., 2026）。人类也经常参与序列社会单配偶制并在伴侣之间形成强烈的纽带（Schacht & Kramer, 2019）。社会认知的破坏，即处理、整合或表达中介强大社会关系形成和维持相关线索和信息的能力，是几种心理健康和认知障碍的常见特征，（McGraw & Young, 2010）包括 ASD，（Hobson & Lee, 1998）精神分裂症，（Weittenhiller et al., 2021）和阿尔茨海默病及其他痴呆症（Phillips et al., 2010）。一致地，这些疾病具有性别典型的表现或性别偏差的发病率，突出了调查驱动社会行为（包括依恋）的神经回路及其性别二态性或缺乏其，可能如何贡献于正常和病理性社会结果的重要性。

社会行为潜在神经回路中的性别二态性：多配偶制和单配偶制物种中的社会行为网络 (SBN)：在多配偶制和单配偶制啮齿动物中进行的早期工作假定，社会行为的表现由一组进化保守的、互连的脑区支持，被称为社会行为网络（SBN）。SBN 包括延伸内侧杏仁核（MeA）、终纹床核（BNST）、侧隔（LS）、前视区（POA）、下丘脑前部（AH）、腹内侧下丘脑（VMH）和中脑（Newman, 1999）。该网络内的不同激活模式被认为驱动不同的社会行为（Tinbergen, 1951）（Tinbergen, 1953）（Yang et al., 2022）（Remedios et al., 2017）（Adams & Tollkuhn, 2026）。观察和扰动实验表明，上述每个脑区在各种社会行为中都起着关键作用，从同类调查、感觉信息处理、身份确定，到生成情境适当的行为，无论它们是攻击性的、亲社会的、亲代的还是亲和的（Yang et al., 2022）（Remedios et al., 2017）（Kollack-Walker & Newman, 1995）（Coolen et al., 1997）（Salay et al., 2025）（Bayless et al., 2023）（McKinsey et al., 2018）（Yang & Shah, 2014）（Liu et al., 2025）（Kohl et al., 2018）。例如，MeA 处理来自副嗅球的嗅觉信息，以区分各种社会线索，包括雄性、雌性、幼崽和捕食者（Chen et al., 2019）（Yang et al., 2022）（Raam & Hong, 2021）（Li et al., 2017）（Bergan et al., 2014）。接收来自 MeA 密集投射的 BNST 被认为介导“效价监控”，整合内部状态与传入刺激的效价以确定情境和同类身份（Bayless et al., 2023）（Lebow & Chen, 2016）（Flanigan & Kash, 2022）（Bueno & Pfaff, 1976），以及控制从趋近行为到满足行为的过渡（Yang et al., 2022）。每个节点的具体贡献已在其他优秀的综述中全面涵盖（Yang & Shah, 2014）（Bayless & Shah, 2016）（Li et al., 2025）。

增加 SBN 的细微之处，最近的工作表明，SBN 功能性会响应内部状态的持久变化而发生显著变化（Yao et al., 2017）（Wallace et al., 2023）（Falkner et al., 2014）（Kaplan et al., 2025）。自其初始表征以来，该网络已扩展包括中脑边缘奖赏系统，特别是腹侧被盖区（VTA）和伏隔核（NAc），以形成更大的社会决策网络（SDMN）（O'Connell & Hofmann, 2012）。NAc 历史上因其其在奖赏处理和调节刺激显著性和效价中的关键作用而被研究。社会互动本质上与奖赏或厌恶反应相关（Krach et al., 2010）（Sadino et al., 2023）（Erickson et al., 2025），因此，NAc 已与介导奖赏性社会行为广泛联系在一起。

此外，内侧前额叶皮质与伏隔核（NAc）之间的动态功能连接塑造了对同种个体的奖赏表征，驱动进一步的亲和行为（Johnson et al., 2017）（Amadei et al., 2017）。随着当前工作探讨这些区域的功能、生理学和连接性，纳入社交行为网络（SBN）和社交决策网络（SDMN）的标准已演变，包括与其他节点的互惠连接、在社会行为中已确立和发现的作用，以及性腺激素受体的表达——主要是雌激素受体（ERs）、雄激素受体（ARs）和孕激素受体（PRs）。**SBN 多配偶物种中的性别差异跨越神经元功能的多个层面：**在多配偶物种如小鼠和大鼠中，SBN 的基本架构在性别之间是共享的（Denney et al. 2024）。然而，其组成部分是大脑中性别二态性最显著的区域之一（Adam & Tollkuhn, 2026）。这些性别差异跨越神经元功能的多个层面，包括区域体积、连接性、形态、神经递质和神经调质受体的密度以及基因表达。特别是，视前区（POA）、终纹床核主核（BNSTpr）和杏仁核内侧核（MeA）在体积和形态上显示出显著的性别差异。在多配偶啮齿动物中，以及在人类中变化更大（Berry et al., 2024），这些脑区在雄性中的细胞体积和细胞密度大于雌性（Pfau et al., 2016）（Hines et al., 1985）（Dohler et al., 1982）。例如，雄性 BNSTpr 包含数量增加的 Nfix 神经元，被认为提供区域抑制，这可能使该脑区的性别特异性信息处理调优成为可能（Gegenhuber et al., 2022）。POA 和 BNSTpr 包含更多的兴奋性突触连接，基于雄性中兴奋性树突棘比例的增加。这种偏向雄性的棘数量增加似乎是由小胶质细胞和肥大细胞的性别二态性密度介导的（Tsukahara & Morishita, 2020），为性别特异性对不同输入的调优提供了可能的机制。在 SBN 内其他区域的神经连接中也观察到了类似现象：雄性 BNST 向其他边缘系统区域的投射比雌性更强（Hutton et al., 1998）。这些社交行为关键脑区的尺寸和连接性差异被认为对于处理感官线索和驱动多配偶物种中观察到的雄性特异性交配和攻击行为非常重要。

在 SDMN 中，也在经典的奖赏相关脑区和回路中观察到了神经递质释放和神经递质受体表达的性别差异。例如，雄性大鼠在青春期期间在 NAc 表达显著高水平的多巴胺 D1 受体（Andersen et al., 1997），突显了性别特异性的发育轨迹和基线差异。人类研究表明，大量基因以性别二态性模式表达，在不同区域和细胞类型间存在一些变异（DeCasien et al., 2026）（Li et al., 2019）（Trabzuni et al., 2013）。在 SBN 中具有性别二态性表达的基因编码神经肽、离子通道、细胞内信号蛋白等，尽管有趣的是，大多数属于涉及神经元功能和行为的急性信号蛋白的范畴（Xu et al., 2012）。总之，几十年的研究已经确立，多配偶物种中的 SBN 和 SDMN 在每一个组织层面上都深受性别分化的塑造，为调优行为以优化雄性和雌性的繁殖和生存策略提供了丰富的基质，从而实现灵活性和适应性（Manoli et al., 2006）。**激素调节建立 SBN 中的性别差异：**性别差异在一定程度上是通过性腺类固醇激素通过其对应激素受体的作用建立的（Joels, 1997）。在整个生命周期的关键发育时期，性腺激素水平存在显著的性别差异（Lansing et al., 2013），SBN 中其相关受体的表达也存在性别差异（Adam & Tollkuhn, 2026）。这包括偏向雄性的 ARs 增加（Lu et al., 1998）和偏向雌性的 ERs 增加（Kelly et al., 2013），尽管这种模式可能因区域和发育时期而异。组织化 - 激活模型解决了激素如何影响激素敏感脑区的早期发育模式化和生命周期内后续功能的问题（Naftolin et al., 1975）。在啮齿动物中，组织化效应由雄性睾丸分泌的围产期睾酮激增介导。循环睾酮在表达神经芳香化酶的神经元中被局部转化为 17β-雌二醇，这些神经元也以性别二态性模式表达（Wu et al., 2009）（MacLusky & Naftolin, 1981）。这种局部合成的雌激素通过其在特定神经群中的对应受体发挥作用，有助于大脑的早期雄性化和性别分化。许多类固醇激素受体作为转录因子，上调或下调无数基因，包括介导细胞存活、连接性（Simerly, 2002）和生理学（Gegenhuber et al., 2022）（McCarthy et al., 2009）的基因。共同地，这些早期激素效应在大脑组织和功能的多个层面上建立了早期性别二态性，影响神经元的结构和互联方式，以及它们的内在分子和生理特性。在后期生活中，循环激素影响许多方面社交行为的展示，例如睾酮是雄性交配行为所必需的（Hull & Dominguez, 2007）。然而，文献记录了成年不同物种间循环激素的差异。一夫一妻制雄性草原田鼠的血清睾酮水平低于其多配偶制的草甸田鼠和山地田鼠同类，以及一夫一妻制的松树田鼠（Klein et al., 1997）。因此，暴露于不同的激素环境可能除了底层神经底物的性别差异外，还驱动了物种间观察到的行为性别差异的减少。

**神经肽——性别差异的关键介质：**神经肽信号通路对神经系统的影响历史上被认为具有性别分层。在整个系统发育中，神经肽及其作用的脑区代表了一种快速多样化并演化以影响生理学和先天行为的核心神经调质形式（Feldman, 2012）（Feldman & Bakermans-Kranenburg, 2017）（Bendesky et al., 2017）（Lim et al., 2004）（Insel & Young, 2000）（Young & Wang, 2004）（Carter, 2007）（Bales et al., 2004）（Boer et al., 1980）。九肽激素催产素（OT）和精氨酸加压素（AVP）及其同系物影响脊椎动物的繁殖和复杂社交行为（Feldman, 2012）。它们在多个脑区合成，并以性别特异性的方式发挥作用，调节母性行为、依恋、性行为、社交交流和攻击性（Rigney et al., 2022）（Lieberwirth & Wang, 2014）（Sharma et al., 2026）。此外，多配偶物种的`研究揭示了相关神经肽受体分布和密度的性别差异——催产素受体（OXTR）和加压素 V1 和 V2 受体（V1aR & V2aR）。OXTR 和 V1aR 表达似乎在多项研究中一致地高于雄性，尽管神经肽受体表达的性别差异随区域和年龄高度变化，并显示出依赖经验的变化（Smith et al., 2017）（Smith et al., 2019）（Joel et al., 2024）（Champagne et al., 2001）（Bales & Perkeybile, 2012）（Dumais & Veenema, 2016）。神经肽通路提供了理解复杂社交依恋神经基础的关键途径。早期观察表明，一夫一妻制物种与其密切相关的一夫多妻制同类相比，在 SBN 的关键节点中 OXTR 和 V1aR 表达不同。这些开创性观察支持了假设，即 OXTR 和 V1aR 的差异分布可能对不同社会结构内的特定行为很重要（Lim et al., 2004）（Insel et al., 1994）（Insel & Shapiro, 1992）（Winslow et al., 1993）。Sue Carter、Tom Insel、Geert DeVries 和 Larry Young 及其他人的开创性工作确立了这些受体在驱动强社交依恋发展中的重要性，并持续至今（Shapiro et al.1991）（Bales et al., 2004）（Williams et al., 1992）（Lim et al., 2004）（Young & Wang, 2004）（Rigney et al., 2022）（Insel & Shapiro, 1992）（Insel et al., 1994）（Insel & Hulihan, 1995）（Winslow et al., 1993）（Williams et al., 1994）（Cushing et al., 1992）（Cho et al., 1999）（Insel et al., 1995）（Young et al., 2001）（deVries & Sodersten, 2009）（Horie et al., 2025）（Berendzen et al., 2023）（Keebaugh et al., 2015）（Sharma et al., 2026）。Young 实验室证明，在社交轻浮的草甸田鼠的腹侧前脑过表达编码 V1aR 的基因促进了伴侣偏好的展示（Lim et al., 2004）。他们还证明，减少 SBN 许多区域的 OXTR 表达抑制了成年社交依恋和亲代行为（Keebaugh et al., 2015）。这些发现表明，大脑内神经肽通路的功能可能是展示特定社交行为的关键，突出了演化压力可能调优这些回路以修改复杂行为不同模块的机制（Berendzen & Manoli, 2022）。这也确立了神经肽受体系统作为一夫一妻制物种社交行为网络的一个可调特征，提供了一种机制，用于性别特异性调节社交行为介导回路。

**一夫一妻制物种中的社交行为神经回路——也是单态的吗？**在一夫一妻制物种中，雄性和雌性共享育儿责任和领土防御，并表现出通常相似的互惠和依恋行为，人们可能会预测，驱动这些行为的潜在回路性别二态性较小，反映了它们相似的行为外观。这种趋同的社交行为可能源于性别二态性的祖先回路，这些回路已被重新布线以减少性别之间的差异或变得功能冗余。因此我们探索——外表单态的行为是否反映了共享、非二态性神经回路的趋同，或较少的分化，或者它们是否源于已被调优以产生相似输出的深度二态性架构？

调查驱动社交和依恋行为的神经回路在一夫一妻制物种中如何因性别而异，需要那些在实验室环境中稳健地展示社交行为且易于进行分子、遗传和机制神经生物学检查的物种。草原田鼠（Microtus ochrogaster）、松树田鼠（Microtus pinetorum）和加州小鼠（Peromyscus californicus）代表了此类探究的理想系统，因为这些物种是高亲和性的啮齿动物，在实验室和自然环境中与同居伴侣形成长期的社交、一夫一妻制纽带，并表现出对幼崽的双亲照料（Young et al., 2011）（McGraw & Young, 2010）（Oliveras & Novak, 1986）。一致地，它们在配对结合后拒绝新的潜在配偶时，也表现出对陌生者的选择性、异性间攻击性。重要的是，这些物种最近从密切相关的多配偶物种分化出来，例如——草甸田鼠（Microtus pennsylvanicus）、山地田鼠（Microtus montanus）和白足鼠（Peromyscus maniculatus），分别（Everson et al., 2023）（Turner et al., 2010）。这些姊妹物种不表现出一夫一妻制配对结合行为或双亲照料，为介导不同复杂组织系统中社交行为的神经回路、激素信号和遗传通路提供了一个绝佳的比较点。

**一夫一妻制物种中驱动社交行为的脑区的性别差异：**我们首先考察关于一夫一妻制物种中与社交行为相关的脑区和回路中性别二态性的调查。与多配偶物种的`发现形成鲜明对比，早期对草原田鼠脑区体积等粗大解剖测量的检查显示，视前区性别二态性核（SDN-POA）或 BNSTpr 的大小没有性别差异（Shapiro et al., 1991）。这些观察表明，在介导更单态性社交行为展示的关键网络内部，性别二态性减少。尽管如此，最近对加州小鼠 SBN 结构体积的检查表明存在性别二态性。SDN-POA，虽然仍不像多配偶物种那样分歧，但实际上雄性比雌性大两倍。在同一研究中，BNSTpr 和 MeA 体积观察到的性别二态性可与多配偶啮齿动物物种中观察到的相比（Campi et al., 2013），表明神经性别二态性的某些方面是以物种依赖性方式在演化上保守的。

检查神经单态性是否与一夫一妻制物种中的单态性行为相关，已扩展到检查家域大小和神经空间表征。早期研究表明，一夫一妻制田鼠的雄性和雌性的家域大小相似，并且在空间学习和记忆方面相对缺乏性别差异（Gaulin & Fitzgerald, 1989）。野外捕获的非一夫一妻制草甸田鼠显示海马体大小存在性别差异，而它们的一夫一妻制同类松树田鼠则没有（Jacobs et al., 1990）。

因此，无论是否与脑区体积平行或独立，组成这些区域的回路功能也可能反映潜在的性别二态性。旨在识别受体信号传导和发育水平上性别差异的工作主要集中在前面讨论过的神经肽系统上 (Adam & Tollkuhn, 2026)。药理学提示神经肽系统存在性别分层：早期发现为探索催产素 (OT) 和精氨酸加压素 (AVP) 在一夫一妻制行为中可能的性别特异性作用奠定了基础，特别是在介导依恋和配偶结合行为方面。研究发现，给雌性草原田鼠施用 OT 可以在通常不会发生配偶键形成的条件下促进配偶键的形成 (Williams et al., 1994) (Cushing & Carter, 2000)。相比之下，给雄性草原田鼠施用 OT 对配偶结合行为没有影响。给草原田鼠施用 AVP 促进了雄性在不交配情况下的选择性攻击和伴侣偏好，但对雌性没有影响，这表明一夫一妻制行为存在性别偏向的神经机制 (Winslow et al., 1993) (Insel & Hulihan, 1995)。如果雄性和雌性仅仅是具有相关神经肽受体的性别二态性分布，那么这些观察结果可能得到解释，但在单配偶制物种中并未观察到显著的表达差异 (Insel & Shapiro, 1992) (Insel et al., 1994)。然而，雄性草原田鼠外侧隔 (LS) 和外侧缰核中的 AVP 合成和 AVP 纤维密度似乎显著较高 (Bamshad et al., 1993)。虽然这些差异可能反映了两性之间 AVP 通路的一些功能差异，但对于草原田鼠的催产素通路来说，这种情况出现的可能性较小，因为它们在 SBN 中的细胞体或受体数量上没有显示出性别差异 (Insel & Shapiro, 1992)。因此，尽管作用机制尚不清楚，但一种分工已经确立——OT 及其受体被认为与雌性伴侣偏好的形成有关，而 AVP 及其受体则与雄性伴侣偏好的形成有关，这表明两性可能利用不同的主要神经通路来介导社会依恋的形成。

清晰的性别分层可能是一个过于简单的解释：这一清晰的性别分层假说已部分受到质疑，因为研究表明，给雄性和雌性草原田鼠施用高剂量的 OT 和 AVP 均会导致两性都发展出显著的伴侣偏好。尽管如此，两性之间的剂量反应存在差异，雄性比雌性对较低水平的 AVP 更敏感，这表明这些回路在驱动相关行为时可能存在性别偏向的权重 (Cho et al., 1999)。重要的是，OT 和 AVP 结构相似，仅相差两个氨基酸，并且可以结合各自的同源受体 (Kimura et al., 1994) (Carter, 2017)，这引发了一个疑问：一种神经肽受体系统是否可以被另一种系统借用。有趣的是，预先施用相关的肽类拮抗剂会干扰肽诱导的伴侣偏好，但不会干扰增加的社会接触，这表明接触 OT 或 AVP 受体的任何一种就足以促进高水平的社会互动，或者社会行为的驱动力可能是独立的，但受到这些神经肽通路的调节 (Cho et al., 1999)。亲社会行为的驱动力与伴侣偏好的形成之间的这种分离，预示了现代神经遗传扰动所揭示的配偶结合的模块化特性。引人注目的是，完全缺乏 OXTR 的雄性和雌性草原田鼠仍然能够表现出伴侣偏好，与野生型 (WT) 兄弟姐妹相比，它们花更多时间与绑定的伴侣依偎而不是与陌生人在一起 (Berendzen et al., 2023)。

同样，虽然雌性表现出泌乳反射缺陷，但两性突变体都表现出稳健的育儿行为。对社会和依恋行为的详细探索表明，OXTR 在两性中调节亲社会调查与拒绝新潜在伴侣之间的平衡，但方式各异，取决于背景和先前的结合状态。在雌性中，OXTR 与启动亲和行为有关，而在雄性中，它主要影响结合后对新潜在伴侣的拒绝，这表明相同的分子通路可能在两性中以相反的方式调节行为驱动力，以达到可比的亲和结果。此外，OXTR 的缺失改变了互惠社会行为，使得一只动物的基因型改变了其伴侣的行为反应，再次表现出性别特异性。具体而言，当雌性田鼠的选择之一是 OXTR 缺失雄性时，它们会花更多时间与所选伴侣接触，表明社会动态受到性别依赖的调节 (Sharma et al., 2026) (Long et al., 2024)。

最近，对 WT 和 OXTR 缺失的雄性和雌性草原田鼠伏隔核 (NaC) 中群体水平神经活动的成像显示，NaC 对社会互动的各个方面做出反应，并受到 OXTR 的性别和背景特异性调节。(Long et al., 2024) 缺乏 OXTR 的雌性表现出对新雄性初始调查的减少，NaC 活动相应下降，但伴侣偏好完好。相比之下，缺乏 OXTR 的雄性表现出对新雌性亲社会调查的增加，但 NaC 活动没有变化。这表明 OXTR 可能对于配偶键形成的初始阶段特别关键，而不是所有与社会依恋相关的行为，并以性别和背景依赖的方式调节初始阶段。这些观察结果支持 OXTR 功能可能以性别特异性方式影响在不同条件下展示的交配策略变异性。OXTR 在 NaC 中的缺失对雄性和雌性亲社会行为产生不同且有些相反的影响，这可能反映了 OXTR 信号传导和其他促进配偶结合的神经调质通路在草原田鼠中已进化为作用于祖先的、根本性性别二态性的神经回路 (Long et al., 2024)。

调查草原田鼠海马变异的研究显示，领地大小和相应的空间表征比其多配偶制对应物种更具同态性 (Jacobs et al., 1990)。进一步的研究表明，虽然草原田鼠的海马体积在两性之间没有差异，但 OXTR 密度却有差异。事实上，雄性似乎每个细胞表达的海马 OXTR 显著少于雌性 (Rice et al., 2017)。这些发现表明，虽然草原田鼠可能不表现出传统的、宏观的性别二态性度量，如海马体积的差异，但分子和回路水平的二态性，如受体密度，可能会塑造信息处理方式。OXTR 密度的差异与伴侣获取和配偶键形成所涉及的关键行为相关 (Ophir et al., 2012)，突显了 AVP 和 OT 通路在两性中的作用。

这些发现模糊了严格定义由神经肽驱动的雄性和雌性单配偶制配偶结合行为的神经通路之间的边界，并表明底层回路是稳健的，能够在受到扰动时保持功能。因此，我们假设，虽然雄性和雌性可能在驱动完整社会行为模式的具体神经回路上有不同的权重，但在单配偶制物种中已经进化出了冗余或补偿机制，确保像依恋这样的关键行为在两性中都有表达。成年药理学实验表明，雌性主要利用 OT 介导的神经通路，雄性主要使用 AVP 介导的神经通路来驱动配偶结合。相比之下，信号传导的组成型破坏表明，OXTR 的缺失对两性行为有微妙影响，但并未从根本上阻止任何一方伴侣偏好的形成。无论是补偿性的、平行的还是冗余的，这种位于社会依恋潜在遗传和神经通路中的管化，支持了在遗传变化下配偶结合得以保持的观点 (Berendzen & Manoli, 2022)。这种稳健性可能由被认为是独立和性别分层的通路之间的串扰驱动。

串扰可能通过各种机制介导，包括共享受体亲和力、收敛的下游信号、重叠的回路连接，或一条通路破坏后另一条通路的补偿性激活。OT 和 AVP 结构相似，并且都可以结合各自的同源受体 (Kimura et al., 1994) (Carter, 2017) (Song & Albers 2018)。因此，功能共享受体亲和力的实例已被充分记录。给 OXTR 缺失小鼠施用 OT 或 AVP 恢复了野生型水平的社会行为，但在存在选择性 V1aR 拮抗剂的情况下，两种神经肽的作用均被抑制 (Sala et al., 2011)，表明两种肽都可以通过 V1aR 起作用。在信号传导水平上，OXTR 和 V1aRa 都是 Gq 偶联的 G 蛋白偶联受体 (Borroto-Escuela et al., 2022) (Wasilewski et al. 2016) (Kroeze et al., 2015)，除了两种肽的共享受体外，也已证明它们能形成异二聚体 (Terrillon et al., 2003)。移至细胞内区室，下游信号级联可能介导受体结合的共同和不同后果，尽管需要更多研究来阐明精确的相互作用 (DiBerto et al., 2022) (Krumm & Roth, 2025)。在回路水平上，有证据表明某些脑区（如终纹床核 (BNST)）的神经元接收来自 OT 和 AVP 神经元的输入，并表达 OXTR 和 V1aR，证明 AVP-OT 串扰可能发生在相同的神经群体和回路中 (Francesconi et al., 2025)。最后，一条通路破坏后另一条受体通路的补偿性激活是驱动类似行为结果的另一种机制。可以通过生成双 OXTR/V1aR 敲除动物并观察行为是否有变化来直接测试这一机制。也许不再像以前认为的那样令人惊讶，缺乏 OXTR 和 V1aR 受体的草原田鼠继续表现出伴侣偏好和育儿行为，这进一步证实了这些行为的显著管化，以及需要无偏见的方法来揭示其遗传和神经基质 (Hasunuma et al., 2026)。

单配偶制物种中的同态行为可能由二态性回路驱动，经过调整以确保进化上重要的行为：草原田鼠中的遗传扰动方法表明，根本性的二态性回路已在其架构上进化出了补偿或冗余，使得另一性的“主要系统”可能被借用以确保进化上关键的功能如配偶结合和育儿得以实现。雄性中 OXTR 密度和分布预测交配策略这一事实支持了一个模型，即两性都可以利用该系统，尽管权重和调谐可能不同。一致的是，缺乏 OXTR 的任何性别的田鼠都表现出伴侣偏好并成功抚养后代，但也表现出与新潜在伴侣的滥交增加 (Berendzen et al., 2023) (Long et al., 2024)。相比之下，对 OXTR 缺失动物的细致分析揭示了伴随早期社会调查和依恋行为的互惠行为模式、神经活动和基因表达的性别特异性变化。在对 WT 和 OXTR 田鼠（两性）的基因表达分析中，基因表达的变化，包括 Adora2a、Fkbp5 和 Spred3，在很大程度上是雌性特异性的。这强调了潜在回路仍然是性别二态性的，即使最终的行为终点在 WT 动物中在行为、分子和神经水平上似乎是保守的。(Sharma et al., 2026) (Long et al., 2024) 尽管进化自二态性基质，草原田鼠中的 OT 神经调质可能会影响这些回路以产生更多同态的神经功能，从而，促进伴侣间长期依恋的更同步的互惠行为模式 (deVries & Sodersten, 2009) (Jiang & Platt, 2018) (Shimon-Raz et al., 2023)。

这些发现支持一个模型，即遗传和神经水平的祖先性别二态性在单配偶制物种中得以保留，并以不同的方式进行调谐，以管化这些回路以确保展示适合度关键行为。适应，如社会单配偶制，可能在许多情况下导致更多同态的行为展示，但对遗传，或许还有环境或经验依赖性的破坏具有差异易感性。测试这一假设需要在 SBN 的性别二态性节点进行靶向遗传扰动，以揭示介导两性社会依恋的神经架构。毫不意外的是，介导复杂社会和依恋行为的回路中性别的差异易感性，对于观察到的在神经精神疾病患病率和表现上的巨大性别差异具有重要意义，这些疾病表现为社会认知或依恋的改变 (Manoli & State, 2021) (Manoli & Tollkuhn, 2018) (Berendzen & Manoli, 2022)。

发散的回路驱动收敛的行为——对理解人类健康的启示：了解性别二态性回路是否被调谐以驱动同态行为，对于理解人类健康具有深远意义。社会认知或关系的变化贯穿神经精神疾病谱系。这些包括自闭症谱系障碍 (ASD)、精神分裂症和阿尔茨海默病（以及其他痴呆症），并且所有疾病在患病率和症状学上都有性别差异。

几种机制可能介导病理生理途径与性别差异之间的相互作用，例如大脑基因表达和染色质景观中的性别差异如何塑造神经精神风险作用的基质 (Manoli & Tollkuhn, 2018)。然而，我们对这些差异的神经基础的理解仍不完整。自闭症谱系障碍 (ASD)：我们对调节大脑性别二态性的分子和神经途径与受 ASD 风险影响的途径之间相互作用的理解有限。ASD 风险具有很强的遗传基础，已识别出许多高置信度的 ASD 风险基因，例如 GRIN2B、SYNGAP1 和 SCN2A 等 (Satterstrom et al., 2020) (Fu et al., 2022)。ASD 在男孩中的诊断率是女孩的四倍。除了这种总体性别差异外，ASD 的表现形式在两性之间也有所不同 (Chakrabarti, Fombonne 2001)。表现形式的差异可能反映了症状上的生物学差异，这可能导致报告和治疗注意力的偏差。然而，介导基因组敏感性性别差异的机制，或 ASD 相关突变对神经发育和功能影响的机制，仍然知之甚少。重要的是，睾酮激增的发育时期，即人类的小青春期和围产期啮齿动物，在皮层发育阶段方面是相似的，这表明存在一个关键窗口期，在此期间性腺激素发挥作用介导大脑的性别分化 (van de Beek et al. 2009)。然而，这留下了一个未解之谜：性别二态性途径在何处直接与 ASD 发病机制在功能上或物理上交汇。一种可能性是，大脑的性别差异和 ASD 发病机制发生在不同的群体中，连接性和协调活动导致了偏向性别的症状。表达性腺类固醇激素受体的皮下区域彼此之间以及与影响社会行为的皮层区域显示出显著的连接性，这提出了皮层功能紊乱可能作用于涉及社会行为的性别特异性下丘脑回路的上游或下游的可能性。或者，驱动 ASD 病理生物学和神经功能性别差异的机制可能在特定的细胞群体内直接汇聚，而这些细胞的身份尚不清楚。类似于显示 OXTR 和 V1aR 的基因丢失揭示了表型以及社会行为和依恋行为潜在的分子和神经机制中的性别差异的研究，类固醇激素受体信号下游的 ASD 风险基因的调节，(Gegenhuber et al., 2022) 或塑造保守的偏向性别行为的发育程序的调节，同样可能导致这些回路对 ASD 相关突变的性别特异性易感性 (Manoli & State, 2021)。精神分裂症：精神分裂症是另一种影响社会认知的神经精神障碍，在发病率、病程和症状方面存在显著的性别差异 (Sommer et al., 2020)。尽管最近的研究对此存在争议，(Perala et al., 2007) 男性似乎比女性发病率更高 (1.42:1)，(Aleman et al., 2003) 发病年龄更早，并且表现出更严重的精神病性和阴性症状 (Martinelli & Shergill, 2015)。女性似乎有两个发病年龄高峰：第一个在初潮青春期发育后的成年早期，第二个在更年期左右。这突出了雌激素波动与疾病发病之间紧密耦合的保护性关系 (Hafner et al., 1998)。与 ASD 的核心特征在早期发育中显现不同，许多精神分裂症症状在青春期演变，这表明由青春期开始激活的特定发育程序或机制在发病机制中很重要。青春期发育程序的启动通过依赖性腺激素和不依赖性腺激素的途径发生，这些途径有助于神经系统的大规模重组，以实现成年活动模式，包括那些支配社会认知的模式 (Brzezinski-Sinai & Brzezinski, 2020)。这些重组过程可能作用于性别二态性的神经基质，放大现有的脆弱性或产生新的回路水平不平衡，并最终驱动疾病发病率和症状的性别差异。痴呆：晚发性神经精神疾病同样表现出患病率、临床表现和疾病轨迹方面显著的性别差异 (Gobinath et al., 2017)。这在阿尔茨海默病 (AD) 中尤为明显，女性患轻度认知障碍 (MCI) 和 AD 的终身风险增加，导致受影响的女性比例相对于男性显著更高 (2:1) (Hebert et al., 2013) (Rajan et al., 2021)。女性也有不同的疾病过程和症状特征。尽管诊断晚于男性，但在诊断后她们的认知能力下降更急剧，脑萎缩更快 (Li & Singh, 2014)。尽管海马体萎缩和颞叶低代谢程度相当，女性在疾病早期表现出认知功能的相对保留，随后在后期阶段这种模式发生逆转，此时言语记忆和流利性的缺陷变得更加明显 (Eikelboom et al., 2022)。此外，患有 AD 的女性共病抑郁、情绪不稳和妄想的比例增加，导致行为、社会和情绪相关领域的损害更大 (Kessels et al., 2021)。这些数据表明，支持疾病患病率增加的机制与女性在早期阶段缓冲临床严重程度的机制之间存在区别。尽管历史上提出寿命延长是女性痴呆风险增加的主要解释，但越来越多的证据表明性别直接调节 AD 风险因素和疾病相关机制 (Snyder et al., 2016)。衰老本身，作为痴呆的主要风险因素，是性别二态性的，反映了 X 染色体失活、代谢、免疫反应和性激素的差异 (Tukiainen et al., 2017) (Dubal et al., 2025) (Hagg & Jylhava, 2021)。与载脂蛋白 E4 等位基因 (APOE4) 相关的 AD 风险性别差异也已识别出来 (Altmann et al., 2014)，APOE4 是晚发性散发性 AD 最重要的遗传风险因素。女性 APOE4 携带者比男性 APOE4 携带者患 AD 的风险更高，这可能由更年期期间性别特异性激素损失的不同效应介导 (Rahman, 2024)。这些发现指向了由性别调节的与年龄相关的免疫、激素和代谢信号变化。这种对相关脑区域的不同作用可能是导致 AD 风险和病程性别差异的主要原因，而不是两性共有的信号作用于二态性细胞群体的情景。然而，女性在选择性易感区域，包括内嗅皮质和海马体，表现出更先进的 tau 和淀粉样蛋白病理变化。这些数据可能支持另一种假设，即性别特异性易敏感性编码在回路本身中，它们对共同信号的二态性反应可能决定依赖性别的结果。值得注意的是，这种偏向性别的区域病理变化未在由路易体或 TDP-43 病理驱动的痴呆中观察到，(Oveisgharan et al., 2018) 表明女性性别与 AD 潜在的分子和回路水平机制之间存在选择性相互作用。因此，要揭示上述神经精神障碍性别偏向性易感性的起源，首先必须了解性别如何塑造社会神经回路的架构和功能。结论：在此，我们提出了证据支持这一假设，即一夫一妻制物种中表面形态一致的社会行为源于由激素组织、经神经调质调节并在发育过程中稳固化的性别二态性神经基质。这一框架调和了早期的发现，即两性依赖不同的神经途径来驱动复杂的社会行为，与现代遗传干扰实验的预测，即单态性行为是由偏向性别但部分冗余和相互作用的神经途径产生的。人类与父母、后代同伴和伴侣建立强烈的纽带，(Schacht & Kramer, 2019) 通过许多致力于“爱”这一包罗万象概念的艺术作品得到体现。确实，这个术语反映了无数的关系，从父母与后代、同伴与兄弟姐妹、浪漫伴侣以及亲属和文化群体之间的纽带。社会认知的破坏，即处理或表达有助于介导社会关系形成和维持的相关线索的能力，是大多数心理健康和认知状况的共同特征，包括 ASD、精神分裂症和痴呆。一致的是，这些障碍具有偏向性别的表现或发病率，突显了调查驱动社会行为的神经回路的重要性，包括依恋——及其性别二态性或缺乏此特性可能如何有助于正常和病态的社会结果。利用现代遗传和回路特异性干扰，剖析这些回路如何跨性别、发育时期和社会背景进行组织和调节，将有助于理解进化如何在健康期间将稳健性构建到复杂的社会行为中，以及这种稳健性如何在疾病中失效。章节片段 CRediT 作者贡献声明 Varvara A. Shvareva: 写作 – 审阅与编辑，写作 – 原始草稿，概念化。Devanand S. Manoli: 写作 – 审阅与编辑，写作 – 原始草稿，资金获取，概念化。Kevin J. Bender: 写作 – 审阅与编辑，资金获取。Kristen M. Berendzen: 写作 – 审阅与编辑，写作 – 原始草稿。利益冲突声明 作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些可能被认为影响了本报告中所述工作的影响。Varvara A. Shvareva|Kristen M. Berendzen|Kevin J. Bender|Devanand S. Manoli 神经科学研究生项目，加利福尼亚大学旧金山分校，加利福尼亚州旧金山，95158，美国