通过跨物种基因分析揭示的 1 型神经纤维瘤病肿瘤新型联合疗法

《Oncogenesis》：A novel combinatorial treatment for Neurofibromatosis type 1 tumours revealed through cross-species genetic analysis

　　

摘要

1 型神经纤维瘤病 (NF1) 是一种多系统遗传性疾病，伴有一系列症状，包括神经沿线肿瘤的形成。这些肿瘤会影响神经功能，导致疼痛以及感觉或运动能力的丧失。目前的药物治疗手段有限，尽管进行了深入研究，但针对 NF1 肿瘤的新靶点发现相对较少。因此，迫切需要新的药物来靶向NF1缺失的肿瘤细胞。在此，我们使用了一种跨物种筛选策略并结合生物信息学分析，以识别具有较高成功转化至人类可能性的候选靶点。首先，我们使用在果蝇细胞中进行的合成致死筛选数据，以识别NF1的新型药物靶点。然后，我们对筛选结果进行了统计富集分析，以识别进一步在果蝇和人类之间不保守的候选靶点，这些靶点在筛选中无法被发现。我们识别并验证了hTERT 作为 NF1 的合成致死伙伴基因，其作为治疗药物靶点具有巨大潜力，使用了美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的抑制剂叠氮胸苷 (AZT)。AZT 的致死效应在丛状神经纤维瘤NF1缺失的人类细胞系和NF1缺失的恶性外周神经鞘瘤细胞中得到了验证。AZT 的效果在体内也得到保留，突显了其转化潜力；用 AZT 治疗小鼠抑制了NF1突变异种移植物的生长，程度与目前临床批准的 MEK 抑制剂塞美替尼相同。最后，我们表明，AZT 和塞美替尼的联合治疗导致NF1缺失的人类细胞活力进一步协同降低。总之，AZT 代表了一种有前景的 NF1 肿瘤治疗新药，可单独使用或与塞美替尼联合使用。