《Science Bulletin》：Early and prolonged oral edaravone for neuroprotection in acute ischemic stroke: the ERASE-STROKE randomized controlled phase 3 trial
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摘要急性缺血性卒中（AIS）神经保护治疗的最佳时机和持续时间仍不清楚。之前的研究表明，在 AIS 发作后 48 小时内开始使用依达拉奉治疗 14 天有益，但目前尚不清楚更早开始（发作后 24 小时内）和更长治疗（28 天）是否能带来更好的结果。在 ERASE-STROKE 中
摘要
急性缺血性卒中（AIS）神经保护治疗的最佳时机和持续时间仍不清楚。之前的研究表明，在 AIS 发作后 48 小时内开始使用依达拉奉治疗 14 天有益，但目前尚不清楚更早开始（发作后 24 小时内）和更长治疗（28 天）是否能带来更好的结果。在 ERASE-STROKE 中，口服依达拉奉（TTYP01）被证明能改善 AIS 患者的功能预后。在此，为了评估 TTYP01 的神经保护效果，开展了一项 3 期、多中心、双盲试验，针对未接受再灌注治疗的致残性前循环卒中患者。在症状发作后 24 小时内，614 名合格患者被随机分配接受 TTYP01 60 mg 或安慰剂，每日两次，持续 28 天，外加标准护理。主要终点是 90 天时极佳功能预后（mRS 评分 0–1）。在意向性治疗人群的 614 名患者中，65.4% 的 TTYP01 组实现了极佳预后，而安慰剂组为 47.1%（优势比 2.12；95% CI 1.53–2.94；P <0.001）。症状性颅内出血、死亡率和严重不良事件的发生率无显著差异。在未接受再灌注治疗的致残性前循环卒中患者中，28 天的 TTYP01 是安全的，并能改善功能恢复。ClinicalTrials.gov: NCT06648304；中国药物临床试验登记：CTR20230707。
引言
急性缺血性卒中（AIS）是全球第二大死亡和残疾原因 [1]。尽管在该疾病的急性再灌注疗法（特别是静脉溶栓和机械取栓）开发方面取得了重大进展，但很大一部分患者无法接受此类再灌注治疗，尤其是在中低收入国家。即使在综合卒中中心接受标准再灌注治疗的患者中，尽管技术上再灌注成功，许多患者仍未能获得良好的功能预后 [1]，[2]，[3]。神经保护治疗旨在保存缺血脑组织并减少继发性损伤，尽管前期临床机制数据令人鼓舞，但鉴于大量阴性的临床试验结果，仍存在争议 [4]。
一个潜在的新治疗靶点是活性氧的积累和随后的氧化应激，这是 AIS 背后的一个关键有害过程 [5]，[6]。在近三十年前涉及 250 名 AIS 患者的日本试验中，依达拉奉是一种强效的亲脂性自由基清除剂，具有高血脑屏障通透性，被证明在症状发作后 72 小时内静脉输注 30 mg，并持续每日两次服用 14 天后，相比安慰剂能改善功能预后 [7]。这些结果导致该药物在日本和中国获批用于治疗 AIS。然而，鉴于氧化应激在 AIS 后持续数周 [8]，并且在继发性损伤和神经退行性变中起重要作用，可能需要更长的治疗期才能达到最佳治疗效果。这一假设推动了依达拉奉口服制剂（TTYP01）的开发 [9]，一项 2 期试验表明，28 天的方案相对于 14 天的疗程产生了更优的功能预后（在线表 S11)）。我们开展了依达拉奉缓解急性缺血性卒中症状并提高生活质量（ERASE-STROKE）试验，以确定 TTYP01 在 AIS 患者中 28 天疗程的疗效和安全性。
章节片段
试验设计与监督
ERASE-STROKE 是一项在中国 40 个中心进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。它获得了中央协调中心（大坪医院，编号 2023-01-01）和各参与中心机构审查委员会的批准。所有患者或其法定代表均签署了书面知情同意书。试验理由、设计和方法的详细信息见方案（在线补充材料 2）。试验按照进行
患者特征
2023 年 4 月 25 日至 2024 年 2 月 1 日期间，筛选了 658 名患者，614 名被随机分组，其中 307 名被分配至 TTYP01 组，307 名被分配至安慰剂组（图 1）。然而，TTYP01 组的一名患者未接受研究药物，30（9.8%）名 TTYP01 组患者和 29（9.4%）名安慰剂组患者退出了 28 天治疗期内的研究。TTYP01 组另有 5（1.6%）名患者和安慰剂组 8（2.6%）名患者
讨论与结论
在这项涉及未接受再灌注治疗的非心源性前循环致残性 AIS 患者的试验中，与使用匹配的安慰剂相比，在症状发作后 24 小时内开始并持续 28 天的口服依达拉奉（TTYP01）治疗，显著增加了极佳功能预后的可能性。这种获益在所有预定义的亚组中均一致，并得到了补充和...的支持
利益冲突
作者声明以下竞争利益：作者未因撰写手稿而获得报酬。通讯作者确认作者未被阻止访问研究中的数据，并接受提交发表决定的责任。Craig S Anderson 是上海奥卓生物科技的顾问，Xiao-Mei Liu 和 Xin-Fu Zhou 是上海奥卓生物科技的员工。其他作者声明他们无利益冲突。
致谢
我们感谢患者及其家属的参与，以及研究现场工作人员所做的贡献。我们还要感谢所有机构的参与工作人员、CRO 国星和上海奥卓生物科技在试验期间的直接和间接支持。本试验由上海奥卓生物科技有限公司赞助。
作者贡献
ERASE-STROKE 研究者的完整名单见补充材料 1。Yang Xiang、Wang-Sheng Jin、Xin-Chen Zhu 和 Yan Song 对...贡献均等
Yang Xiang|Wang-Sheng Jin|Xin-Chen Zhu|Yan Song|Xiao Chen|Qing-Hua Wang|Hao-Lun Sun|Yang Zhao|Xiao-Rong Yu|Tao Feng|Ai-Hong Guo|Hong-Guo Dai|Han-Ning Huang|Jing-Xian Fang|Ming-Hua Wang|Yu-Mei Peng|Xiao-Mei Liu|Xian-Le Bu|Yu-Hui Liu|Meng Zhang|Wei Du
